心血管疾病是全球居民死亡的首要原因。動脈粥樣硬化是心血管疾病的最主要病因，它可導致心肌梗死、腦卒中、主動脈瘤等致殘、致死性後果。血管內皮細胞功能紊亂和血管炎症是動脈粥樣硬化發生的首要環節。動脈斑塊好發於動脈分支處和彎曲的部位，這表明血流異常產生的血流剪切力變化是內皮細胞功能紊亂的重要誘因。探究振蕩血流剪切力誘導內皮細胞功能紊亂的關鍵分子並明確其調控網絡，對尋找幹預動脈粥樣硬化的新的治療靶點具有重要意義。
2022年2月24日，MK体育平台基礎醫學院孟丹教授團隊與MK体育平台附屬浦東醫院余波教授團隊合作在《循環研究》（Circulation Research）雜誌在線發表了題為《BACH1基因缺失通過減少內皮炎症減輕動脈粥樣硬化》（“Deletion of BACH1 Attenuates Atherosclerosis by Reducing Endothelial Inflammation”）的最新研究成果，這項工作揭示了轉錄因子BACH1（BTB and CNC homology 1）作為血流動力學機械傳感器的新功能，並闡明了BACH1在調控動脈粥樣硬化發生和發展中的重要作用及機製。研究結果對理解振蕩血流剪切力誘導內皮細胞功能紊亂和動脈粥樣硬化發生發展過程具有重要啟示，可能為抗動脈粥樣硬化治療提供新思路。
全基因組關聯研究（genome-wide association studies, GWAS）已發現與冠心病發病相關的多個基因多態性位點，為冠心病的易感人群及患者的預防及診治提供了新的依據，但這些多態性位點影響動脈粥樣硬化發生的機製尚不明確。孟丹教授研究團隊前期在《循環研究》（Circulation Research）上發表的研究中證實了BACH1抑製缺血性疾病血管新生的新作用和新機製，但是BACH1在動脈粥樣硬化中的作用及機製尚不清楚。研究人員首先對頸動脈粥樣硬化斑塊病人的冠心病相關基因單核苷酸多態性進行了研究，發現冠心病風險位點rs2832227單核苷酸多態性與BACH1基因表達密切相關，並且BACH1在有症狀患者的頸動脈斑塊中高表達，BACH1在人和小鼠的動脈粥樣硬化斑塊內皮高表達。
血液在血管內的流動方式分為層流和湍流。人體的血液循環在正常情況下屬層流模式，但在血管分支處、創傷部位造成的血流擾動區域會形成湍流，湍流帶來的血液與血管內壁摩擦力又稱“振蕩剪切力”。進一步的研究發現，BACH1在湍流較高的小鼠主動脈弓部高表達，振蕩血流剪切力會增加內皮細胞BACH1的表達，從而促進相關黏附因子和炎症因子的表達，促進內皮的炎症反應。在用頸動脈部分結紮術造成血流紊亂從而誘導動脈粥樣硬化的動物模型中，內皮特異性敲除BACH1基因的小鼠頸動脈斑塊形成顯著減少，內皮炎症反應明顯減輕，表明BACH1在動脈粥樣硬化的發生發展中扮演著非常重要的角色。
通過基因轉錄組和染色質免疫沉澱-測序分析發現，BACH1結合在Hippo信號通路效應分子YAP基因啟動子區並促進YAP的表達。振蕩血流剪切力或炎症因子刺激人血管內皮細胞BACH1與YAP的結合並進入細胞核，促進下遊黏附因子及炎症因子的表達，進而促進單核細胞與內皮細胞的黏附。內皮特異性過表達YAP可阻斷BACH1缺失小鼠的抗動脈粥樣硬化作用，提示BACH1-YAP調控網絡在促進內皮細胞炎症和動脈粥樣硬化中發揮重要作用。最後研究人員篩選BACH1的抑製劑發現他汀類藥物可顯著抑製小鼠動脈粥樣硬化斑塊內皮BACH1的表達，不僅從調控BACH1的角度揭示了他汀類藥物治療動脈粥樣硬化的新機製，而且進一步明確了調控BACH1表達的藥理學意義。這項研究表明BACH1作為新的血流動力學機械傳感器，激活內皮細胞炎症並促進動脈粥樣硬化發生發展，BACH1有可能成為防治心血管疾病的新靶標。
BACH1介導內皮細胞炎症和動脈粥樣硬化發生的機製圖
MK体育平台博士後賈孟萍，MK体育平台博士研究生李沁函、郭階雨和MK体育平台附屬華山醫院史偉浩主任為本文的共同第一作者，MK体育平台基礎醫學院孟丹教授、MK体育平台附屬浦東醫院余波教授和MK体育平台基礎醫學院王新紅副教授為本文的共同通訊作者，MK体育平台為第一作者單位。該研究得到了香港城市大學黃聿教授和王力教授，上海交通大學附屬瑞金醫院王曉群教授，中國科學院上海生命科學研究院荊清研究員，同濟大學附屬東方醫院張玉珍教授，北京大學基礎醫學院孔煒教授和李芷晴博士等人的大力支持。
