2022年3月7日，國際醫學知名學術期刊Journal of Experimental Medicine在線發表了MK体育平台基礎醫學院病原生物學系暨醫學分子病毒學教育部/衛健委重點實驗室袁正宏團隊題為“Monocytic MDSCs homing to thymus contribute to age-related CD8+ T cell tolerance of HBV”的研究論文（DOI: 10.1084/jem.20211838）。該研究通過臨床隊列、體外實驗和小鼠模型發現乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）能利用單核樣髓系抑製性細胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells, mMDSCs）剔除胸腺中未發育成熟的HBV特異性CD8+T細胞從而建立針對病毒免疫耐受，並闡明了其中的分子機製。
HBV感染後可發展為急性或慢性乙肝，急性乙肝表現出自限性，可在數月內康復；而慢性乙肝患者幾乎終身攜帶病毒，且會繼續進展為肝硬化和肝癌等終末期肝病，嚴重危害生命安全。大量的研究表明HBV急性感染成年人患者體內存在大量活化的針對乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）的CD8+T細胞，而慢性感染患者體內則難以檢測到HBsAg特異性CD8+T細胞，但尚不清楚其詳細的細胞與分子機製。
鑒於HBV慢性感染主要來源於嬰幼兒時期感染，袁正宏課題組推測HBV感染可能影響胸腺中HBV特異性CD8+T細胞的發育。他們首先與臨床專家合作，收集了2月齡至62歲慢乙肝患者外周血樣本，發現在嬰幼兒期外周血淋巴細胞中HBsAg特異性CD8+T細胞數量與mMDSCs增加負相關，而成年患者中不具備這些現象，提示mMDSCs以年齡依賴的方式負向調節HBsAg特異性CD8+T細胞的數量。深入研究發現HBsAg可以通過激活ERK1/2和IL-6信號上調表達mMDSCs表面的趨化因子受體分子CCR9，而mMDSCs可以通過該受體分子與其特異性配體CCL25相互作用而遷移。此外，研究還發現mMDSCs可利用甘露糖受體（mannose receptor, MR）內吞HBsAg，並經MHC-I類途徑將HBsAg表位肽提呈到細胞表面，進而在胸腺中與尚未發育成熟的HBsAg特異性CD8+CD4-細胞相互作用，由此引起後者以NOX1依賴的方式死亡。
進一步在尾靜脈過繼和小鼠連體實驗（parabiosis）中發現mMDSCs能遷移到小鼠胸腺髓質區；抗體封閉CCR9或利用CCR9敲除小鼠來源的mMDSCs則失去遷移到胸腺的能力。而後，研究者利用HBsAg-TCR轉基因鼠骨髓造血幹細胞建立了小鼠免疫重建模型，並在該模型中過繼mMDSCs。結果顯示mMDSCs過繼會導致胸腺中抗原特異性CD8+CD4-細胞數量顯著下降。最後，在HBV高壓尾靜脈小鼠復製模型中證實過繼mMDSCs可以降低HBsAg特異的CD8+T細胞水平，幫助病毒維持；而用抗體封閉mMDSCs表面CCR9，有利於恢復病毒特異的CD8+T細胞，促進HBV清除。
HBV利用mMDSCs調節HBsAg特異性CD8+T細胞胸腺發育示意圖
鑒於外周中的T細胞是由骨髓產生，遷移到胸腺發育成熟，而胸腺正是建立T細胞抗原耐受的場所，與自身抗原結合的T細胞在胸腺中可以經過陰性篩選被剔除並與年齡相關，本研究發現了HBV可以通過mMDSCs來清除胸腺中尚未發育成熟的HBsAg特異性T細胞，從而形成了乙肝特異的T細胞耐受環境。這一工作不僅解釋了HBV在不同年齡患者中感染結局的差異機製，也為慢乙肝治療年齡的選擇提供了科學依據，提示靶向mMDSCs或其遷移有可能成為治療慢乙肝的新型策略。
該研究由MK体育醫學分子病毒學教育部/衛健委重點實驗室袁正宏課題組與MK体育平台附屬公共衛生臨床中心科學研究部慢性乙型肝炎研究組、肝炎科、檢驗科以及MK体育平台附屬兒科醫院感染科和杜克-新加坡國立大學共同合作完成，得到科技部“病原學與防疫技術體系研究”重點專項、國家自然科學基金、中國醫學科學院乙肝病毒慢性感染治愈研究創新單元等資助。袁正宏研究員為論文的通訊作者，MK体育平台附屬中山醫院肝癌研究所方鐘博士為論文第一及共同通訊作者。
全文鏈接：https://rupress.org/jem/article/219/4/e20211838/213051
