Hippo信號通路參與腫瘤發生、發展、耐藥等不同階段，是一個理想的腫瘤治療靶點。近年來，開發靶向Hippo通路的抗癌療法已成為一個研究熱點，但目前尚沒有相關藥物進入臨床。明確Hippo通路調控機製是分子靶向治療研發的重要基礎。然而，Hippo領域近二十年的研究主要聚焦於通路組分的鑒定及功能解析，分子機製研究則相對滯後。
Hippo通路核心部分是一個激酶級聯反應：MST1/2激酶（Hippo）— LATS1/2激酶 — YAP/TAZ轉錄共激活因子。多年來，MST1/2能夠磷酸化並激活LATS1/2這一結論被廣泛接受，但是MST1/2激活LATS1/2的具體分子機製卻很少有人關註。作為整個Hippo通路的樞紐，LATS1/2激酶發揮承上啟下的作用，因此明確上遊信號調控LATS1/2的分子機製是人為調節Hippo信號強度及研發靶向療法的前提條件。
2022年4月15日，MK体育平台生物醫學研究院/MK体育平台附屬兒科醫院余發星課題組在《分子細胞》（Molecular Cell）雜誌以長文形式發表了題為“WWC proteins mediate LATS1/2 activation by Hippo kinases and imply a tumor suppression strategy”的研究論文。 該研究揭示了WWC蛋白家族（WWC1/2/3）在MST1/2激活LATS/2過程中的重要功能及分子機製，並基於此機製開發了SuperHippo迷你基因，後者能夠特異性激活LATS1/2並顯著抑製多種腫瘤的發生。
該研究首次提出了MST1/2-SAV1-WWC1/2/3-LATS1/2信號傳遞模型（圖1）。其中，WWC1/2/3直接同LATS1/2及SAV1結合，SAV1進而招募MST1/2。因此，WWC1/2/3發揮分子平臺的作用，將Hippo信號通路核心元件聚集起來，從而提高激酶級聯反應的效率。長期以來，WWC家族蛋白被認為是普通的Hippo通路上遊調控因子。該研究表明，WWC1/2/3處在Hippo通路的核心地帶，也就是MST1/2和LATS1/2之間，起到 一種“卡脖子”功效，其蛋白水平同Hippo通路信號強度高度相關。
圖1. WWC1/2/3介導MST1/2活化LATS1/2的分子機製。
Hippo通路是通過大量的模式動物遺傳篩選逐步建立起來的，該通路成員基因的缺失導致細胞過度增殖和器官尺寸增大。然而，不同的Hippo通路基因敲除後，表型強度並不一致。該研究基於分子機製創新，發現小鼠肝臟特異性敲除Sav1及Wwc1/2後，器官尺寸表型強度同Mst1/2敲除相似；另外，這兩種基因型小鼠也在相似的時間節點發生了肝細胞癌（HCC）（圖2）。Hippo通路從果蠅到哺乳動物進化高度保守，該研究也在果蠅遺傳學實驗中得到了高度一致的結果。這一系列在體研究，不僅驗證了分子機製，同時還發現了首個能夠在表型上高度模擬Hippo激酶（Mst1/2）缺失的基因型（Sav1及Wwc1/2共敲除）。
圖2. Sav1及Wwc1/2共敲除表型模擬Mst1/2敲除。
WWC家族蛋白同其它Hippo核心組分結合的關鍵位點集中在其N端（圖1）。該研究發現WWC家族蛋白N端200個氨基酸序列能夠有效激活LATS1/2。相關迷你基因（命名為SuperHippo）在小鼠肝臟中過表達後，其表型和Yap/Taz（Hippo通路下遊效應因子）敲除的小鼠表型十分相似。因此，SuperHippo轉基因小鼠也是首個能夠表型模擬Yap/Taz缺失的基因型。該研究還從多方面檢測了SuperHippo的抗腫瘤功效，發現SuperHippo能夠顯著抑製YAP/TAZ轉錄活性，並在多種小鼠腫瘤模型中有效地抑製腫瘤發生發展（圖3）。同已知的Hippo通路靶向方案相比，SuperHippo具有以下特色：1）是首個直接激活LATS1/2激酶的分子工具；2）其功能完全依賴MST1/2及SAV1，具有非凡的特異性；3）用途廣泛，不僅能夠治療Hippo通路失調導致的腫瘤，對膽管癌、肝細胞癌、葡萄膜黑色素瘤等腫瘤都有一定的效果。
圖3. SuperHippo在小鼠遺傳模型中抑製腫瘤發生。
總之，該研究不僅揭示了Hippo通路上遊核心組分的分子調控機製，還為開發靶向Hippo通路的腫瘤治療方案提供了全新策略，在基礎及轉化研究層面都推動了Hippo領域的發展，為後續的研究提供了理論基礎及應用工具。據悉，為了嚴格驗證文中的觀點，該研究團隊運用了大量復雜的敲除細胞、果蠅及小鼠模型。
MK体育平台生物醫學研究院2017級博士生祁思嫻為本論文第一作者，余發星研究員為通訊作者。中國科學院分子細胞科學卓越創新中心張雷研究員，廈門大學周大旺教授及多位MK体育平台教授對本文做出了重要貢獻。該工作得到了科技部、自然科學基金委、上海市科委研究經費的支持。
