心臟常駐巨噬細胞是自我維持的，心肌梗塞 (MI) 後心臟駐留巨噬細胞負責有效清除和降解凋亡心肌細胞（efferocytosis，胞葬作用）。這個過程是炎症消退和組織修復所必需的；然而，潛在的分子機製仍然未知。因此，該研究旨在確定在 MI 期間心臟駐留巨噬細胞持續清除和降解吞噬溶酶體貨物的機製。
2022年4月18日，MK体育葛均波團隊在Circulation（IF=30）在線發表題為“Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac Repair via Promoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction”的研究論文，該研究將legumain (Lgmn) 鑒定為由心臟常駐巨噬細胞特異性表達的基因。Lgmn 缺乏導致心臟功能顯著惡化，伴隨著凋亡心肌細胞的積累和邊界區域體內胞葬作用指數的降低。由於細胞內鈣動員缺陷，它還導致細胞溶質鈣減少。此外，LC3-II 依賴性吞噬體在繼發性凋亡心肌細胞周圍的形成受損。此外，Lgmn 缺乏增加了 MHC-IIhigh CCR2+ 巨噬細胞的浸潤，增強了 MHC-IIlow CCR2+ 單核細胞的募集，同時下調了抗炎介質 IL-10 和 TGF-β和上調促炎介質 IL-1β、TNF-α、IL-6 和 IFN-γ。
總之，該研究結果直接將胞葬作用與心臟傷口愈合聯系起來，並確定 Lgmn 是急性炎症消退和器官功能之間的重要聯系。
另外，2022年1月31日，MK体育葛均波及孫愛軍合作在Circulation （IF=30）在線發表題為”Legumain Is an Endogenous Modulator of Integrin αvβ3; Triggering Vascular Degeneration, Dissection, and Rupture“的研究論文，該研究從來自 GEO 數據庫的微陣列數據表明，TAD 患者和 Ang II 誘導的腹主動脈瘤 (AAA) 小鼠的主動脈中 Lgmn 上調。TAD 患者和 BAPN 誘導的 TAD 小鼠的主動脈和血清中證實了 Lgmn 升高。在 Lgmn 缺陷或抑製的小鼠中，BAPN 誘導的 TAD 進展顯著改善。Lgmn 的巨噬細胞特異性缺失減輕了 BAPN 誘導的 ECM 降解。Lgmn 巨噬細胞特異性缺失改善了 BAPN 治療小鼠的 VSMC 表型轉換。總之，該研究表明 Lgmn 信號可能是預防和治療 TAD 的新靶點。
胸主動脈夾層 (TAD) 是一種醫療急症，其特點是疾病進展迅速，急性期發病率顯著。到目前為止，引發 TAD 的潛在病理機製仍然難以捉摸。預防主動脈退化和/或減緩疾病進展的臨床有效藥物很少。因此，探索TAD的病因和發病機製，製定新的有效治療策略，預防或減緩TAD的病程具有重要意義。
TAD 的特征是細胞外基質 (ECM) 消耗和進行性血管平滑肌細胞 (VSMC) 表型轉化，導致主動脈瘤、夾層和破裂。膠原蛋白和彈性蛋白的細胞外基質在血管彈性（順應性）和完整性中起重要作用。收縮型 VSMC 可抵消各種心血管疾病的進展，包括動脈粥樣硬化、肺動脈高壓和主動脈夾層。然而，對於 TAD 中 VSMC 表型轉化的具體機製仍知之甚少。
為了確定參與 TAD 進展的候選基因，該研究利用血管夾層或動脈瘤的基因表達綜合 (GEO) 數據庫來篩選不同表達的基因。由於其與主動脈損傷的穩定和協同相關性，上調分子 Lgmn 被註意到。 Lgmn 是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，對蛋白質底物的切割具有高度特異性，主要在 CD68 陽性巨噬細胞中表達。Lgmn 在腫瘤相關巨噬細胞中顯著升高，可通過激活組織蛋白酶增強腫瘤侵襲和轉移。
此外，Lgmn 可以直接或通過激活 pro-MMP-2 降解 ECM 成分，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和斑塊破裂。除了作為溶酶體蛋白酶的眾所周知的功能外，Lgmn 的蛋白酶非依賴性功能也越來越得到認可。據報道，Lgmn 與巨噬細胞上的整合素 αvβ3 結合，這可能導致整合素 αvβ3 的阻斷，從而刺激 STAT1 信號傳導的激活。此外，細胞溶質 Lgmn 與鐵死亡抑製劑 GPX4 相互作用，從而通過增加 GPX4 的溶酶體自噬來促進鐵死亡。
文章模式圖（圖源自Circulation ）
鑒於 Lgmn 在 ECM 破壞中的關鍵作用和作為信號分子，該研究探索了巨噬細胞衍生的 Lgmn 對主動脈退化和 TAD 發展的影響。該研究從來自 GEO 數據庫的微陣列數據表明，TAD 患者和 Ang II 誘導的腹主動脈瘤 (AAA) 小鼠的主動脈中 Lgmn 上調。TAD 患者和 BAPN 誘導的 TAD 小鼠的主動脈和血清中證實了 Lgmn 升高。
在 Lgmn 缺陷或抑製的小鼠中，BAPN 誘導的 TAD 進展顯著改善。Lgmn 的巨噬細胞特異性缺失減輕了 BAPN 誘導的 ECM 降解。Lgmn 巨噬細胞特異性缺失改善了 BAPN 治療小鼠的 VSMC 表型轉換。通過巨噬細胞和 VSMC 共培養系統評估，巨噬細胞衍生的 Lgmn 在體外抑製 VSMC 分化。
機製上，巨噬細胞衍生的 Lgmn 與 VSMC 中的整合素 αvβ3 結合並阻斷整合素 αvβ3，因此減弱 Rho GTPase 激活，下調 VSMC 分化標誌物並最終加劇 TAD 發展。Rho 激酶 (ROCK) 抑製劑 Y-27632 逆轉了 Lgmn 耗竭在血管夾層中的保護作用。總之，該研究表明 Lgmn 信號可能是預防和治療 TAD 的新靶點。
