我國是腎癌大國，其中40%的腎癌患者在初診或隨訪過程中出現遠處轉移，從而導致治療效果不佳。遺傳異質性高、缺乏精準有效治療靶點是腎癌治療效果差的主要原因。MK体育平台附屬腫瘤醫院泌尿外科葉定偉教授團隊攜手復旦表型研究院丁琛教授團隊和上海交通大學醫學院附屬新華醫院趙健元教授團隊成功繪製出國人腎透明細胞癌蛋白質基因圖譜，並根據蛋白質組表達譜進行分子分型，為透明腎癌的精準治療提供新的幹預靶點和理論依據。該項成果“A proteogenomic analysis of clear cell renal cell carcinoma in a Chinese population”於4月19日在線發表於國際權威期刊《自然·通訊》（Nature Communications）。
據介紹，2020年我國有73000余例患者被確診為腎癌，已超越美國成為全球腎癌發病第一大國。盡管靶向或免疫治療已提高晚期腎癌治療療效，然而不同患者個體對治療的反應大相徑庭。究其原因，腎癌是一種高度遺傳異質性的惡性腫瘤，這些攜帶不同遺傳表型和基因突變譜的腫瘤細胞的生物學行為以及對治療的敏感性不盡相同，因此研究腎癌的分子特征並進行分子分型、獲取更多精準治療靶點，是提高腎癌治療療效、實現腎癌精準治療的關鍵。
早在2019年，美國臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟（CPTAC）公布了103例透明細胞腎癌患者的蛋白質基因組學特征，為歐美國家的腎癌精準治療提供了依據。然而，由於研究人群集中在西方腎癌患者，在治療方式、藥物使用上同國內的患者存在差距，該研究並不能滿足國人腎癌臨床和基礎研究中的迫切需求。
為破解這一難題，MK体育平台附屬腫瘤醫院泌尿外科葉定偉教授團隊攜手復旦表型研究院丁琛教授團隊和上海交通大學醫學院附屬新華醫院趙健元教授團隊，對232例中國人群腎透明細胞癌進行蛋白質基因組學測序分析，並結合患者臨床病理特征和生存數據進行分析，本研究首次通過大樣本隊列描繪了中國透明細胞腎癌的蛋白基因圖譜。研究結果發現突變率最高的基因是VHL（64.3%），其次是PBRM1（24.5%）、BAP1（10.7%）和SETD2（8.9%）。中國人群腎癌關鍵致病基因的突變頻率與歐美人群存在顯著差異，VHL和SETD2的突變率在歐洲隊列中最高，PBRM1和MTOR的突變率在TCGA隊列中最高，PBRM1和SETD2的突變率在本研究隊列中最低。根據蛋白組表達譜將患者分為免疫浸潤型（GP1）、代謝改變型（GP2）和間質為主型（GP3）三型，其中GP1亞型免疫浸潤型惡性程度最高、侵襲性最強、預後最差，提示需要更加積極的治療。該研究在腎癌發生分子機製研究中進一步發現，煙酰胺N-甲基轉移酶（Nicotinamide N-methyltransferase，NNMT）作為一種重要的甲基化催化酶，可以激活DNA損傷修復關鍵蛋白DNA-PKcs的活性，增強DNA修復，進而促進腎癌細胞增殖（圖1A）。這一發現提示NNMT不僅可作為透明細胞腎癌潛在的生物標記物，還是GP1亞型潛在的藥物靶點。
葉定偉教授表示，本研究首次描繪了中國人群透明細胞腎癌的蛋白質基因組表達譜，發現了中西方透明腎癌關鍵致病基因突變譜差異，研究結果為透明腎癌的精準治療提供新的幹預靶點，根據蛋白質組表達譜進行的分子分型為透明細胞腎癌的精準治療提供了理論依據。
