抗體偶聯藥物（Antibody–drug conjugate，ADC）是由單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成，兼具了抗體藥物的腫瘤靶向性與化療藥物的強大腫瘤殺傷活性，近年來已成為生物技術藥物領域最火熱的研發方向之一。然而，抗體偶聯藥物受限於全長抗體的分子量大、腫瘤穿透性差、瘤內擴散效率低等瓶頸問題，在實體腫瘤中的療效仍待突破。
近日，來自MK体育平台基礎醫學院的應天雷、吳艷玲團隊和MK体育平台生命科學學院丁澦團隊合作，開發了一種穩定性高、分布快、腫瘤穿透性強的全人源納米抗體偶聯藥物（Fully human single-domain antibody-drug conjugate，UdADC），並在腫瘤類器官、腫瘤微球及小鼠腫瘤模型中均證實了該類新型藥物相比傳統抗體偶聯藥物具有顯著優勢。該研究成果在Cell出版集團旗下雜誌 Molecular Therapy 發表，題為“A highly stable human single-domain antibody-drug conjugate exhibits superior penetration and treatment of solid tumors”。
在前期研究中，應天雷和吳艷玲研究團隊將合成生物學的設計理念與抗體工程的理論技術相融合，建立了一種創新的全人源納米抗體研發體系（Cell Host Microbe, 2020, 27:891-898; Cell, 2022, 185:1389-1401）。在本研究中，團隊進一步開發了一株針對癌胚抗原5T4的高親和力全人源納米抗體n501。團隊發現，與傳統的駝源納米抗體相比，全人源納米抗體n501具有更優異的穩定性，在高溫等嚴苛的儲存條件下仍能保持抗原結合活性。團隊利用結構生物學的方法解析了n501和5T4復合物的高分辨率三維結構，顯示全人源納米抗體與傳統的駝源納米抗體具有非常相似的空間結構，而且n501可以同時與5T4抗原的8個富含亮氨酸的重復序列（Leucine-rich repeat，LRR）緊密結合，揭示了n501具有高穩定性及高抗原親和力的分子機製。
進一步，研究人員將全人源納米抗體n501中第85位的絲氨酸突變為半胱氨酸，實現了小分子藥物SN38的定點偶聯，並將這類新型藥物命名為全人源納米抗體偶聯藥物（UdADC）。為了與基於單抗的傳統ADC藥物進行系統性比較，團隊利用前期建立的全人源單抗研發平臺，開發了一株針對相同靶點5T4的高親和力全人源單抗m603，並利用傳統的偶聯技術將SN38偶聯到m603上製備ADC。在體外的抗腫瘤細胞實驗中，UdADC（n501-SN38）和ADC（m603-SN38）均能夠有效的特異性殺傷5T4高表達的細胞系。因為全人源納米抗體（13 kDa）比傳統的IgG單抗（150 kDa）的分子量更小，團隊發現UdADC具有遠優於ADC的腫瘤組織穿透能力。在胰腺癌類器官模型與三維腫瘤微球模型中，UdADC的穿透深度均遠優於基於傳統單抗的ADC，並能在腫瘤中更有效的積蓄，而ADC則多停留在腫瘤球的淺表面。此外，在胰腺癌荷瘤小鼠模型中，UdADC在註射藥物後的半小時內即可迅速定位到腫瘤部位並高效累積，因此能夠更有效抑製小鼠腫瘤的生長，表現了更高效的抗腫瘤活性。
綜上所述，全人源納米抗體偶聯藥物（UdADC）具有穩定性高、快速分布到腫瘤部位、腫瘤滲透深、腫瘤攝取高等非常優良的特性，可作為新一代抗體偶聯藥物的研發平臺，以期開發高效的抗腫瘤靶向藥物，用於實體腫瘤的臨床治療。
MK体育平台基礎醫學院醫學分子病毒學教育部/衛健委重點實驗室、上海合成免疫工程技術研究中心應天雷教授、吳艷玲副研究員、MK体育平台生命科學學院丁澦教授為該研究的共同通訊作者，吳艷玲副研究員與MK体育平台基礎醫學院博士生李泉曉、孔雨、王智，上海博奧明賽生物科技有限公司雷铖博士為該研究的共同第一作者。該研究工作得到了MK体育平台附屬華山醫院胰腺外科李驥主任醫師、煙臺邁百瑞國際生物醫藥股份有限公司韋姚竹博士、MK体育平台生命科學學院碩士生丁露露等人的大力支持和協助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00242-8#%20
