B淋巴細胞在腫瘤免疫中的研究是新近熱點。在實體腫瘤中發現B細胞浸潤及其構成的三級淋巴結構（Tumor-associated tertiary lymphoid structures，TLS）與抗腫瘤免疫激活、免疫治療響應密切相關。但是，B細胞也通過腫瘤免疫微環境與免疫調節發揮促腫瘤免疫抑製效應，後者的研究存在較多空白。因此，剖析腫瘤浸潤B細胞的特性及其調節功能的獲得機製，才能全面了解腫瘤相關B細胞，並建立相應的免疫幹預策略。
2022年6月3日，MK体育平台儲以微團隊在Immunity雜誌上發表了題為Leucine tRNA Synthase-2 Expressing B cells Contribute toColorectal Cancer Immunoevasion的研究論文。團隊利用單細胞技術分析了結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）不同階段的腫瘤浸潤B細胞，發現一群高表達亮氨酸tRNA合成酶2(LARS2)的B細胞新亞群(LARS B)。這群LARS B不僅具有TGF-β1主導的調節性特征，而且具有亮氨酸營養偏好。因此，研究者從營養與代謝視角解析了腫瘤浸潤B細胞獲得調節功能的機製，並提出通過限製亮氨酸飲食清除LARS B細胞、激活抗腫瘤免疫效應。
圖1 AOM+DSS小鼠結直腸癌模型的腫瘤局部B細胞圖譜
在該項研究中，研究團隊通過收集小鼠CRC局部組織，分選腫瘤浸潤CD45+細胞進行單細胞測序，分析發現LARS B亞群獨立於FOB、GCB和PC亞群，以高表達Lars2為主要特征（圖1）。細胞表型上，LARS B類似漿細胞前體細胞，表達漿細胞驅動基因Prdm1，但抗體分泌能力較低，Cd138低表達，相反高表達抑製性分子Tgfb1，與Treg細胞通訊密切。組織定位上，LARS B散布於TLS以外的腫瘤間質，在正常組織以及骨髓、脾臟、外周血極少存在。進一步，研究人員通過收集臨床CRC患者的腫瘤組織、息肉和配對的正常組織及外周血，證實LARS B也存在於CRC患者。90例CRC患者的組織芯片染色結果顯示，組織內LARS B的富集與不良預後呈現正相關。
圖2 亮氨酸誘導LARS B細胞
研究團隊分析了LARS B形成的原因和功能。他們發現，相比其他氨基酸，亮氨酸在腫瘤浸潤B細胞內呈現高富集現象；在化學誘導和原位腫瘤兩種CRC小鼠模型中，高亮氨酸飲食使腫瘤局部產生更多的LARS B，促進腫瘤進展（圖2）。過繼轉輸Lars2缺失的B細胞至免疫缺陷小鼠（CD79a-/-）以及在B細胞中條件性敲除Lars2（Cd79a-Cre Lars2fl/fl），腫瘤明顯減小，並伴隨著TGF-β1的分泌以及Treg的減少。LARS B對TGF-β1依賴的調節性特征和對Treg形成的影響，也通過LARS B分選、T/B細胞共孵育以及Tgfb1條件性敲除小鼠得到了驗證。
在機製研究中，研究人員發現LARS B的核心基因LARS2主要定位在線粒體，負責線粒體基因翻譯，包括線粒體呼吸鏈復合體I-V。相較於瘤內的其他B細胞亞群，LARS B的線粒體代謝增強，特別是NAD+的再生，而NAD+依賴的去乙酰化酶SIRT1通過去乙酰化轉錄因子PAX5，使其與Tgfb1啟動子區的結合能力增強，促進了Tgfb1轉錄，是LARS B獲得調節功能的重要機製。
圖3 亮氨酸節律飲食抑製LARS B細胞介導的結直腸癌免疫逃逸
圖4 該研究的作用機理模式圖
基於LARS B的亮氨酸依賴性特點，研究人員提出了一種安全有效的亮氨酸節律飲食方案（7天為一個周期：4天正常飲食，3天亮氨酸缺失飲食），該飲食方案顯著抑製LARS B細胞介導的結直腸癌免疫逃逸，減緩了腫瘤進展（圖3）。這個氨基酸節律飲食，對臨床腸癌的防治和患者的個人飲食管理提供應用潛能。
MK体育平台基礎醫學院免疫學系的博士生王誌強、中山醫院內鏡中心主治醫師林生力以及肝外科博士後陸舟為該論文的共同第一作者，MK体育平台基礎醫學院及生物醫學研究院儲以微教授和生物醫學研究院青年研究員劉榮花為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.04.017
