小膠質細胞是中樞神經系統（CNS）內重要的免疫細胞，在CNS發育、穩態維持和神經退行性病變等多個生理和病理進程中起關鍵作用。MK体育平台腦科學轉化研究院彭勃團隊長期專註於小膠質細胞更替的研究。該團隊前期系列研究工作闡明了小膠質細胞在更替過程中新生小膠質細胞的起源和遷移機製（Nature Neuroscience, 2018和Cell Discovery, 2018），並以此為基礎開發了3種不同的小膠質細胞替換策略（Cell Reports, 2020），為神經系統疾病提供了新的治療思路和可臨床實現的方案。此外，該團隊進一步發現NeuroD1可通過BCL2途徑介導小膠質細胞凋亡，提出可利用該途徑作為分子開關（switch-off control），增強小膠質細胞替換療法的安全性（Neuron, 2021）。該團隊在其前期研究的基礎上，利用多種研究手段，進一步探究了小膠質細胞在更替過程中死亡細胞碎片的清除機製。該研究成果以Microglial debris is cleared by astrocytes via C4b-facilitated phagocytosis and degraded via RUBICON-dependent noncanonical autophagy in mice為題發表在Nature Communications上（Nature Communications, 2022）。
彭勃團隊近年來圍繞小膠質細胞更替取得的學術成果。
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由於在生理情況下，小膠質細胞的更替速率較慢，產生的小膠質細胞碎片很少，不利於對執行碎片吞噬功能的細胞類型進行篩選和觀察。因此，彭勃團隊首先通過CSF1R抑製劑PLX5622殺死腦內的小膠質細胞，以在短時間內產生大量細胞碎片的方式對中樞神經系統內的主要細胞類型（含星形膠質細胞、Müller膠質細胞、少突膠質細胞及其前體細胞、周細胞、平滑肌細胞、神經元細胞、神經幹細胞、CNS巨噬細胞）進行觀察和篩選。該團隊發現，僅有星形膠質細胞（腦、視網膜和脊髓）和Müller膠質細胞（視網膜內特有的一類膠質細胞）在此時表現出對小膠質細胞碎片的吞噬能力。進一步，研究人員通過觀察星形膠質細胞在穩態和疾病狀態下，對自然更替下產生的小膠質細胞碎片的吞噬情況，發現其吞噬速率與不同區域小膠質細胞更替速率成正相關，證明星形膠質細胞對小膠質細胞碎片的吞噬作用具有重要的生理和病理意義。
下一步，研究團隊通過低濃度他莫昔芬對P2Y12-CreER-GFP::Ai14和CX3CR1-CreER::Ai14進行稀疏標記，以此為方法探索小膠質細胞作為腦內專業吞噬細胞，是否能清除同類型細胞死亡後所產生的細胞碎片。該團隊發現，在體內條件下，小膠質細胞不能吞噬死亡小膠質細胞所產生的的碎片（無論在穩態還是人為誘導產生小膠質細胞碎片的情況下）。隨後，該團隊通過體外實驗，發現小膠質細胞具備吞噬同類型細胞碎片的能力。然而，由於在體內條件下的距離依賴性競爭，使得在體內條件下，該過程不會發生。因此，該團隊證明了腦內的小膠質細胞碎片由星形膠質細胞負責清除。
進一步，該團隊探索了星形膠質細胞吞噬和降解小膠質細胞碎片的機製，發現補體C4b能促進星形膠質細胞對小膠質細胞碎片的吞噬作用。而在星形膠質細胞體內，小膠質細胞碎片通過RUBICON依賴的非經典自噬途徑（又稱為LC3相關胞吞作用）進行降解。
小膠質細胞碎片的清除機製示意圖。
星形膠質細胞和Müller膠質細胞在大快朵頤吃火鍋（小膠質細胞碎片）。
MK体育平台彭勃教授為本論文通訊作者，團隊周添博士為第一作者。本研究得到了MK体育平台/浙江大學段樹民院士、南方醫科大學高天明院士、華山醫院毛穎院長、MK体育平台饒艷霞教授、華東師大李大力教授、上海交大附屬精神衛生中心袁逖飛教授、南昌大學彭吉雲教授、錦州醫科大學梅晰凡教授、南科大姬生健教授，以及MK体育平台舒友生教授、郭非凡教授和陸巍教授等學者的幫助。
論文全文https://www.nature.com/articles/s41467-022-33932-3。
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