惡性黑色素瘤常常以“惡變的痣”為人所知，由於其惡性程度高，晚期缺乏有效治療方案，素有“癌王”之稱。近日，MK体育平台附屬腫瘤醫院骨與軟組織外科副主任、惡性黑色素瘤中心主任陳勇教授領銜團隊，聯合中國科學院上海有機化學研究所王婧研究員、俞飈院士研究團隊，首次報道了具有明確靶向機理、高效特異的惡性黑色素瘤關鍵致癌因子MITF小分子抑製劑，使惡性黑色素瘤精準靶向治療取得新突破。
相關研究成果“特異靶向惡性黑色素瘤關鍵轉錄因子MITF的小分子化合物研發”，日前在權威學術期刊《細胞研究》發表。
關鍵因子“不可靶向”，惡性黑色素瘤精準治療陷困局
惡性黑色素瘤起源於黑色素細胞，是最難以治療的惡性腫瘤之一。外科手術是早期患者獲得根治的主要手段，但晚期的患者常常因缺少有效治療藥物，生存狀態不佳。即便使用更為精準的靶向治療方案，但90%的靶向治療患者會在治療5～7月後出現耐藥性。陳勇教授介紹說，解決這一困境的關鍵在於尋找高效的惡性黑色素瘤治療靶點，進而結合免疫、靶向方案提高治療響應率，降低復發率。
既往研究顯示，MITF（Microphthalmia transcription factor）是惡性黑色素瘤發生、轉移發揮關鍵作用的轉錄因子，同時也是黑色素瘤最為重要的直系致癌基因，被認為是治療惡性黑色素瘤最具突破可能的靶點之一。
在腫瘤治療中，靶向治療方案必須先要尋找到可以精準定位的“靶子”。MITF雖然是極為理想的“靶子”，然而，由於缺少配體結合“口袋”,長期以來MITF被認為是“不可靶向的”，直接、高效、特異靶向MITF的小分子化合物既往並沒有被報道過。
發現小分子化合物，可有效抑製腫瘤活性
基因層面的研究證實，MITF的功能發揮依賴於其二聚體“亮氨酸拉鏈”的形成。通過對MITF功能缺失導致的白化病突變進行分析，研究團隊發現該二聚體具有獨特的動態不穩定性且對內外幹擾非常敏感，並由此提出了小分子破壞MITF二聚體形成來特異性抑製MITF的靶向機製。
基於上述機製，研究團隊進一步發現了小分子化合物TT012，可以在生化和細胞水平高效破壞MITF的二聚體形成。此外，該小分子化合物還能在全基因組水平特異抑製MITF的轉錄活性。隨後，研究團隊通過動物模型對該小分子化合物進行驗證，結果顯示在多種動物模型中，對MITF高表達的惡性黑色素瘤表現出良好腫瘤抑製活性。
“這意味著小分子化合物TT012有望成為惡性黑色素瘤的潛在靶向新藥，”陳勇教授說，“這也是腫瘤學界首次研發了具有明確靶向機理，高效特異的MITF小分子抑製劑。未來我們還將通過更多研究和臨床試驗，來證實該小分子抑製劑在惡性黑色素瘤的精準治療價值。”
該項研究成果在《細胞研究》雜誌在線發表（https://doi.org/10.1038/s41422-022-00744-5），小分子化合物TT012獲美國專利授權一項（US 11077097B2）。
Sanford Burnham Prebys醫學研究所主任齊夫·羅奈教授對該研究的進行亮點點評。他寫道，“這項研究代表了黑色素瘤靶向治療的重要進展，新發現的化合物可能具有重要的臨床意義。鑒於關鍵調控基因的遺傳擾動在癌症中很常見，目前的研究可能還具有超越MITF的重要意義。”（https://doi.org/10.1038/s41422-022-00762-3）
專家提示：異常黑痣莫輕心，當心黑色素瘤來襲
陳勇教授表示，惡性黑色素瘤常見的形態就是體表的“黑痣”，因而也容易被認為是痣。但需要註意的是，人體多數的色斑和痣都是良性的，當有些“痣”出現不對稱、邊界不清晰、顏色深淺不一、直徑超過5毫米或者短期內出現破損等症狀，就要需要提高警惕，及時到正規醫院就診，以排除惡性黑色素瘤的可能。
有人出於美容等原因，希望將痣去除，對此，陳勇教授建議不要進行非正規的“點痣”，應當去正規醫院手術切除，並且進行病理檢查，避免因“點痣”錯過發現惡性黑色素瘤的機會。
