2023年4月13日，Science雜誌首次推出人類生殖專刊，MK体育平台生物醫學研究院王磊教授和桑慶研究員受邀發表了題為“Understanding the genetics of human infertility”的綜述論文。不孕不育已成為影響人類健康的重大疾病，不孕不育發生率逐年攀升。該綜述論文以人配子質量（Gamete quality）為核心，對近幾年來發現的影響人類配子質量的因素，尤其是遺傳因素進行了重點介紹。論文從配子產生、配子質量、相關潛在治療方案及未來展望與挑戰四個角度展開。
人類精子卵子結合形成受精卵，啟動胚胎發育，之後建立妊娠。正常數目、形態及功能性配子的產生是成功生育的前提。影響配子產生的相關疾病遺傳學研究開展的較為深入，而影響配子自身質量的遺傳學研究近年來才陸續開展。綜述首先對下丘腦-垂體-性腺軸（HPG axis）紊亂導致的配子產生異常進行了遺傳學研究介紹，包括低促性腺素性功能減退症、高促性腺素性功能減退症（克氏綜合征，特納綜合征，卵巢早衰），以及多囊卵巢綜合征等。而後分別對影響精子自身活力、形態、發育，以及影響卵子成熟、受精及胚胎發育的致病基因進行了總結。精子異常由於表型容易觀察、遺傳學研究歷史較早，因而涉及的致病基因相對較多（圖1）。隨著輔助生殖技術的不斷應用，使得卵子、受精及早期胚胎發育異常的表型被不斷發現（圖2），由此推動了此方向的遺傳學研究，近年來已有二十余個致病基因被鑒定，展現了遺傳因素在卵子質量中的重要作用。
圖1 不同類型精子發育異常及致病基因
圖2 不同類型卵子、受精及胚胎發育異常及致病基因
闡明影響配子質量的因素是認識不孕不育機製及開展疾病治療的關鍵一步。近年來針對不孕不育的治療方法已有包括新藥開發、腸道菌群、針對特定基因的個體化幹預、基因編輯等，綜述論文對此方面的研究進展進行了介紹。與其他復雜疾病相比，針對配子質量的遺傳學研究的歷史還相對較短，對相應病理機製的認識仍然有很大提升空間。這也造成了目前臨床疾病分子診斷的局限性。此外，有限病理機製的認識以及配子倫理方面的製約，客觀上也阻礙了相應治療方法的開發及應用。同時，不孕不育研究仍然將存在諸多挑戰，例如：如何更有效的獲取生殖系統病發組織、如何更多提高疾病的分子診斷率、如何能將實驗室中的治療手段更有效的在臨床中進行轉化等等。
但是挑戰中蘊藏著機遇，在多組學、多學科交叉研究背景下，將會有大量生殖調控相關基因、蛋白、代謝物被發現；不同的遺傳模式、突變類型、致病機製將被揭示；精細化表型評估的不孕隊列將被建立；基因編輯、類器官模型等研究將不斷深入。這些研究勢必將會推進人類不孕不育機製的認識、提高疾病臨床診斷率及最終實現個性化醫療。
MK体育平台生物醫學研究院桑慶、王磊分別為綜述論文的第一作者及通訊作者，法國格勒諾布爾-阿爾卑斯大學(Université Grenoble Alpes)的Pierre Ray教授參與了精子遺傳學研究進展部分的撰寫。
原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.adf7760
