巨噬細胞是先天性免疫的關鍵效應細胞，這類髓系細胞在適應性免疫的抗原提呈中也發揮重要作用。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤相關炎症的重要調節者，參與促進腫瘤細胞增殖侵襲和轉移、促血管生成、抑製免疫應答等方面，與腫瘤患者不良預後相關，因此備受關註。巨噬細胞靶向幹預的現有手段包括以下五種，分別是阻斷單核細胞招募、清除巨噬細胞、阻遏巨噬細胞吞噬相關CD47-SIRP信號、加裝嵌合抗原受體CAR-Mac、誘導巨噬細胞重編程。需要指出的是，在腫瘤微環境中巨噬細胞是一把雙刃劍，它們既是腫瘤基質細胞的重要組分，又能吞噬腫瘤細胞。單一性清除巨噬細胞易引發嚴重的肝損傷、增加機體感染風險等副作用。如何誘導TAM重編程成M1促炎型，同時阻止M2抗炎型極化，是巨噬細胞靶向幹預和提高抗腫瘤效果的重要突破口之一。
2023年4月28日，MK体育平台生物醫學研究院葉丹課題組在Science Advances雜誌上以長文形式發表了題為Targeting IRG1 reverses the immunosuppressive function of tumor associated macrophages and enhances cancer immunotherapy的研究論文。該研究報道代謝酶IRG1在TAM重編程和腫瘤微環境重塑過程中的作用及機理，並探討了該代謝酶作為抗癌藥物靶點開發的可能性。
線粒體代謝酶 ACOD1（Aconitate decarboxylase 1；又稱IRG1）在巨噬細胞激活後迅速被誘導表達，催化順烏頭酸脫羧和產生高濃度衣康酸 （Itaconate,ITA）。Irg1 基因敲除小鼠的遺傳研究表明，衣康酸抑製炎症基因表達和發揮抗炎作用。近期，IRG1/ITA在腫瘤免疫調節中的功能也被報道，但具體作用機理尚不清楚。
葉丹課題組研究發現與腫瘤共培養的巨噬細胞中，Irg1被誘導表達並產生高水平的ITA；Irg1基因敲除改變了腫瘤微環境中TAM亞群的組成，在黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌等動物模型中顯著抑製腫瘤生長。上述體內模型中，代謝酶Irg1在腫瘤微環境的單核細胞、TAM和中性粒細胞中高水平表達，其代謝產物ITA主要在髓系細胞中積累，而在腫瘤細胞、淋巴細胞中卻並未被檢測出。利用抗體中和的方法清除荷瘤小鼠TAM或中性粒細胞，實驗結果表明Irg1/ITA的促腫瘤作用主要歸因於TAM重編程。Irg1/ITA在中性粒細胞中並不顯著影響腫瘤生長，其是否影響腫瘤轉移等惡性表型尚待進一步研究。
在作用機理上，Irg1/ITA在單核細胞和TAM亞群中抑製DNA雙加氧酶Tet2活性，調控炎症基因表達，促進TAM重編程和改變其免疫功能表型，包括抗原遞呈、CD8+T細胞募集、血管重塑等方面。重要的是，Irg1基因敲除的抗腫瘤作用在很大程度上依賴於微環境中浸潤CD8+T細胞，因此和抗PD(L)1免疫檢查點抑製劑聯用，可以進一步增強抗腫瘤效果。與之相符，腫瘤細胞培養上清能夠在人類巨噬細胞系或原代細胞中，誘導IRG1表達和ITA高水平積累，抑製TET2酶活和調控炎症基因表達，並在共培養體系中影響CD8+T細胞募集。在經免疫治療的肝癌患者臨床樣本中，IRG1蛋白在髓系細胞中選擇性表達，其表達水平與腫瘤微環境中CD8+T細胞浸潤呈現負相關，並且與病人抗PD-1免疫治療響應也呈現負相關。
該工作首次報道IRG1/ACOD1是TAM重編程的重要調節因子（圖1），提示該代謝酶有望成為抗腫瘤藥物的潛在新靶點。與T細胞相比，TAM具有更強組織穿透和浸潤能力。有研究表明，經過基因工程改造的巨噬細胞可以更有效地穿透腫瘤，逆轉免疫抑製微環境。IRG1缺失的巨噬細胞能夠重塑腫瘤微環境和實現冷熱腫瘤轉換（圖2），這為巨噬細胞靶向幹預和提高抗腫瘤免疫治療效果提供了全新思路。
圖1. IRG1是TAM重編程的重要調節因子
圖2. IRG1缺失的巨噬細胞能夠重塑腫瘤微環境和實現冷熱腫瘤轉換
MK体育平台生物醫學研究院博士研究生陳雨佳、李冠楠和中國藥科大學李嫻靜為本文共同第一作者。MK体育平台生物醫學研究院葉丹研究員、陳磊蕾青年副研究員、中國藥科大學楊勇教授為共同通訊作者。該工作得到了同濟大學幹細胞研究前沿中心高紹榮/陳嘉瑜教授提供的Tet2HxD-KI小鼠的支持；復旦附屬華山醫院朱文偉醫生、復旦附屬中山醫院史穎弘醫生、劉衛仁醫生等提供臨床樣本的支持；還得到了Cullgen （睿躍生物科技有限公司）熊躍教授的支持，以及MK体育平台李飛教授、賽音賀西格老師、許傑教授，上海交通大學醫學院王穎教授、童雪梅教授等提供的指導建議。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0654
