最近，小李同事診斷出胃癌。近期有些上腹部飽脹不適的小李神經一下子緊繃了起來👩🏻🚀。於是，他下定決心也去醫院做了個胃鏡✋🏻。胃鏡報告顯示，小李的胃粘膜下有個隆起性病變，考慮胃腸間質瘤，可把小李緊張壞了。
——醫生：很可能是胃腸間質瘤。
——小李🪧🏌🏽：長腫瘤？和胃癌🔙、腸癌是一種病嗎？能開刀嗎？能治好嗎🍭🐦🔥？
伴隨著胃鏡報告，小李將一連串的問題和疑惑“拋”給了醫生！
胃腸間質瘤是一個“年輕”的腫瘤
胃腸間質瘤是一種主要長在胃腸道的腫瘤🏄🏼♂️。需要指出的是，並不是所有長在胃腸上的腫瘤都叫胃癌或者腸癌。而少部分胃腸間質瘤也可發生在消化道外，包括網膜，腸系膜，男性的前列腺，女性的陰道等。雖然這是一個較為少見的腫瘤🕝，發病率約為1-2/10萬人，但是基於我國龐大的人口基數，每年新發病人數約為2-3萬🚴🏻。一般發病年齡在55-60歲，男性女性發病率接近👨🏻⚕️。從人們對於胃腸間質瘤的認識發展歷程來看，它無疑是一種“年輕”的腫瘤👩👩👧。
20世紀60年代以前🐎🪓，人們在顯微鏡下看到這類腫瘤的細胞形態呈“梭形”，和平滑肌及神經束非常相似，一度認為它是平滑肌腫瘤或神經源性腫瘤。1983年🧳，紐約州立大學教授Mazur首次提出“胃腸間質瘤”的概念。但由於胃腸間質瘤和其他梭形細胞肉瘤一樣對化療和放療都不敏感👰🏿♀️，只有手術一種治療手段，臨床醫師對它並沒有過分重視。
1998年，日本學者Hirota等發現胃腸間質瘤的發生與c-Kit基因突變相關，從而將胃腸間質瘤從“平滑肌腫瘤”“神經源性腫瘤”中區分出來🥘。2003年，美國學者Heinrich等報告，在沒有c-Kit突變的胃腸間質瘤中出現了功能獲得性的PDGFRA基因突變。自此, 人類進一步認識了胃腸間質瘤的發病機製😧，也著力進行“外科+靶向治療”的臨床研究之路。
胃腸間質瘤邁入“多武器”治療時代
胃腸間質瘤對人體發出的早期“腫瘤信號”並不明顯🐾，主要症狀和腫瘤大小、位置相關。當腫瘤較小時🤞🏽，可以沒有任何症狀🧑🏻⚕️，許多患者是在胃鏡檢查或體檢時偶爾發現黏膜下有隆起。這個時候如果腫瘤還是比較局限🤽🏽♀️，手術不影響重要的器官功能，都會建議患者進行手術治療。目前通過外科手術🧑🏿🏫，30%的原發性早期胃腸間質瘤可以獲得治愈🚣，另有70%的原發性胃腸間質瘤患者通過“手術聯合術後靶向治療”可鞏固手術效果、減少術後復發率，這部分患者可獲得80%的治愈率🧑🏿💻。
而有些患者隨著腫瘤增大🚴🏿，可出現嘔血、黑便、腹部疼痛、納差等症狀，部分患者會出現排便困難，進而約5成以上患者首診已是中晚期，或因腫瘤太大錯過手術“窗口期”🈶，只能采用全身治療。前期，國內外研究者基於病理診斷，發現了胃腸間質瘤致病基因。這些基因，是科學家找到阻斷這些基因出現、生長的重要“靶點”。因而對於無法手術或復發轉移性胃腸間質瘤不像其它腫瘤治療❎，它的主要治療手段是靶向治療，而不是免疫治療或化療。在進行首次靶向治療前，會對患者的腫瘤細胞進行基因分析，幫助患者選擇合適的藥物和劑量🧑🏻💻。對於無法手術的患者💁🏻♀️，藥物治療可使部分患者的腫瘤得到很好地控製，甚至使腫瘤縮小，進而有機會可以采取手術幹預。對於無法手術切除的患者，單純應用靶向藥物進行腫瘤控製，患者的中位無進展生存時間可達2年以上，甚至有20%以上的患者生存時間可達10年。若早期患者有機會接受手術治療，生存時間會更長。
因而，隨著針對KIT和PDGFRA基因突變的酪氨酸激酶抑製劑應用於胃腸間質瘤治療中“手術+靶向治療”成為治療胃腸間質瘤、改善患者生存率的重要手段。
創新藥物破解治療“耐藥”
胃腸間質瘤患者中，約有10%的患者對酪氨酸激酶抑製劑有原發性耐藥🔘，使得這些患者處於無藥可治的狀態👨🏿🍳，如PDGFRA基因的 D842V突變👩🦯、SDHB缺陷型🤦🏿♦︎、NF1突變等。2021年3月，阿伐替尼獲批上市，可應用於攜帶PDGRFA 外顯子18（含D842V）患者的不可切除或轉移性胃腸間質瘤患者🦸🏽，給這類患者帶去了新的希望。
而80-90%患者雖對酪氨酸激酶抑製劑有效🍬，但是在治療一段時間後😙，仍會繼發新的基因突變，導致對此藥物產生耐藥。研究人員通過對一線酪氨酸激酶抑製劑耐藥後患者的基因檢測發現♣️，35%患者存在2種及以上繼發基因突變，而隨著後續舒尼替尼和瑞戈非尼等應用🤾🏿，繼發性突變基因的檢測率越來越高（時間異質性）🕡，甚至表現為在同一患者不同腫瘤病竈甚或同一病竈中檢測出不同的基因突變（空間異質性）。2021年3月，瑞派替尼獲批上市🚺，成為中國大陸首個用於全人群胃腸間質瘤四線治療的創新藥物。
這個藥物可全面而強效地抑製廣泛的KIT和PDGFRA激酶的原發和繼發突變體🌋，包括外顯子9和11的原發性突變及KIT ATP結合/轉換口袋區域外顯子13和14的繼發性突變以及激活環構象-控製開關區外顯子17和18的原發性和繼發性突變。還能抑製PDGFRA構象-控製開關區外顯子18 D842V的原發性突變及輔助抑製開關區的外顯子12的突變。同時它可作為增強II型激酶抑製劑🛀🏿，通過結合的方式穿透嵌入式KIT/PDGFRA開關口袋🛍️，發揮其對KIT/PDGFRA突變體的廣泛抑製作用。還能抑製巨噬細胞集落刺激因子的受體（CSF1R2️⃣，也稱FMS）、血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）和內皮細胞酪氨酸激酶受體TIE2，打破晚期胃腸間質瘤患者耐藥困局🫷🏽🦻🏼。目前，瑞派替尼已被納入國家醫保藥品目錄，患者治療負擔大大減輕。
作者簡介
周燁
MK体育平台附屬腫瘤醫院胃外科副主任、主任醫師
擔任中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會常委🐐、CSCO胃腸間質瘤專家委員會委員、中國醫師協會外科醫師分會胃腸間質瘤診療專業委員會委員🌰、中國醫師協會外科醫師分會MDT專委會青年委員會委員、上海市抗癌協會遺傳性消化道腫瘤專業委員會常委、中國慈善總會GIPAP項目GIST專家委員會委員、中國癌症基金會索坦英立達患者援助項目專家組成員。主持🧑🏽🚀、參與多項胃癌和胃腸間質瘤的國際多中心臨床研究，發表胃癌及胃腸間質瘤的中英文論著70余篇🫐。
