創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是造成年輕人死亡和致殘的一大原因。TBI引起嚴重的軸突損傷，被認為與長期的感知運動和認知功能損傷有關，越來越多地受到研究學者們的關註。許多研究發現TBI後急性期神經元自噬水平升高，而神經自噬是否支持TBI後的軸突再生值得進一步研究。熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）在中樞神經系統損傷中起著至關重要的作用，也被證明參與了細胞自噬的各個過程。HSPB2是小分子熱休克蛋白的重要成員，其在TBI後的表達和功能仍不清楚。因此，探究HSPB2在TBI後的表達變化與作用很有必要。
MK体育平台腦科學研究院高艷琴課題組和許智祥課題組與華山醫院、上海市肺科醫院合作，發現TBI後急性期神經元內HSPB2表達瞬時升高；HSPB2增強了神經自噬，並通過形成HSPB2/BAG3/SQSTM1復合體參與選擇性自噬，誘導軸突異常堆積的蛋白βAPP的清除來促進TBI後的長期神經再生與修復；進一步研究表明TBI後急性期的神經自噬對長期的神經可塑性與重塑至關重要。研究結果於2023年8月22日在線發表在JCI Insight雜誌上。
本研究在腦銼裂傷病人腦樣本和小鼠TBI腦組織中觀察到神經元中HSPB2一過性升高，並在TBI後7天下降，提示HSPB2可能在TBI中發揮著作用。HSPB2神經元特異性過表達轉基因小鼠促進了小鼠TBI後長期感覺運動恢復並減輕了組織損失。HSPB2改善了CCI後白質結構和功能的完整性，顯著促進了中樞神經系統的長期神經重塑，分別表現為核磁共振彌散張量成像（DTI-MRI）顯示長期白質精細結構完整性增強與胼胝體投射纖維束增加、胼胝體復合動作電位（CAPs）增強、生物素化葡聚糖胺（BDA）神經順行示蹤顯示對側感覺運動皮層前肢第一感覺區神經元於脊髓的代償性軸突出芽增多以及GCamP6鈣信號光纖記錄顯示該區域神經元對損傷側肢體的感覺反饋增強。進一步研究發現患者受損腦組織周圍出現自噬，HSPB2的促再生作用依賴於其自噬促進功能。在機製上，HSPB2不依賴於mTOR通路，而是通過HSPB2/BAG3/SQSTM1復合物調節選擇性自噬，從而引導軸突錯誤積累的蛋白質βAPP的清除。值得註意的是，HSPB2急性期的自噬抑製劑CQ給藥或延遲他莫昔芬誘導處理消除了HSPB2的長期修復功能，表明HSPB2誘導的急性期自噬在長期軸突再生中的重要性。
本研究的第一作者為黃逸塵博士，高艷琴教授和許智祥研究員為共同通訊作者。
