科研進展

晚期甲狀腺癌治療再添新員!腫瘤醫院頭頸外科新成果揭示晚期甲狀腺癌去分化和預後差新機製

作者:攝影:來源:附屬腫瘤醫院發布時間:2023-09-12

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤。盡管大多數甲狀腺癌為分化較好的乳頭狀癌,但仍有部分為惡性程度和致死率極高的低分化及未分化甲狀腺癌。20238月30日,MK体育平台附屬腫瘤醫院頭頸外科王玉龍主任醫師與MK体育平台生物醫學研究院暨MK体育平台附屬兒科醫院余發星教授合作於國際權威學術雜誌Science子刊Science Advances在線發表研究論文。該研究成功鑒定出端粒酶逆轉錄酶(TERT)通過核糖體生物合成途徑(非經典端粒酶逆轉錄酶活性)促進甲狀腺癌進展的機製,並發現靶向核糖體RNA轉錄可以有效抑製甲狀腺腫瘤生長、同時增強TERT激活型甲狀腺癌的碘攝取能力,為TERT重新激活癌種及碘治療抵抗的TERT激活型甲狀腺癌患者的治療提供了候選策略。

 

探索甲狀腺癌去分化機製,破除“不老分子”TERT促癌之“迷霧”

染色體端粒長度同腫瘤發生發展密切相關。TERT作為端粒酶的主要活性亞基,由於其經典的端粒長度維持功能,一直以來也作為“不老分子”為世人所知。在健康人的大多數體細胞中,TERT表達沉默,因此檢測不出端粒酶活性。然而,TERT表達及端粒酶活性在90%惡性腫瘤中被重新激活其中,TERT啟動子突變是TERT激活的主要形式,在甲狀腺癌、腦膠質瘤、尿路上皮腫瘤、黑色素瘤、肝癌等多種惡性腫瘤中高頻發生,且與不良預後相關。尤其在甲狀腺癌中,隨著甲狀腺癌分化程度的降低,TERT啟動子突變頻率明顯增高(突變率在甲狀腺乳頭狀癌、低分化癌及未分化癌中分別約為10%40%70%),提示TERT在腫瘤去分化及惡化過程中發揮重要作用。TERT重新激活的致癌機製是腫瘤學研究的共性科學問題,明確相關機製、開發可替代靶向TERT的有效治療策略具有重大臨床轉化意義。

王玉龍教授和余發星教授團隊首先分析了多個大規模泛癌數據庫和自有測序數據,發現甲狀腺癌中BRAF/TERT啟動子共突變的群體甲狀腺癌中預後更差更易復發的群體。為了研究其致病機製,團隊自主構建了條件性TERT過表達轉基因鼠已獲得國家發明專利授權,通過與BRAF V600ETpo-CreERT2小鼠交配得到了甲狀腺濾泡上皮細胞特異性BRAF V600E突變和/或TERT過表達小鼠,並使用小動物超聲進行為期18個月的定期監測。最終,團隊發現甲狀腺濾泡上皮單純激活BRAF V600E可誘導甲狀腺乳頭狀癌,單純過表達TERT不會驅動腫瘤形成,但二者聯合會誘導小鼠甲狀腺腫瘤在8月齡突然變大、出現低分化癌、並伴有肺轉移該小鼠模型完美模擬了人類的晚期甲狀腺癌從啟動、演進、去分化到轉移的全過程,從而證實了TERT促進甲狀腺癌去分化的功能並為後續系列研究提供實驗平臺

為了明確TERT促進甲狀腺癌去分化的機製,研究人員對12月齡的BRAF/TERT小鼠甲狀腺進行了空間轉錄組測序,發現其甲狀腺內部具有高度的異質性,既有高表達TgTpo等經典甲狀腺分化標記物的細胞,也有乳頭狀癌及低分化癌細胞。擬時序分析和通路富集分析顯示,隨著端粒酶活性的升高,甲狀腺分化評分逐漸降低,同時伴隨著核糖體相關通路的激活。研究者通過多種數據分析及實驗,發現TERT調節核糖體RNA(rRNA)的表達以及蛋白質翻譯,從而驅動甲狀腺癌逐步去分化

 

明確關鍵下遊,藥物幹預使腫瘤分化“重回正軌”

由於直接靶向TERT的藥物由於往往導致骨髓抑製、心血管損傷等嚴重不良反應,目前尚無進入臨床階段的有效藥物。為使TERT激活型的腫瘤患者可以受益於精準靶向治療,王玉龍教授和余發星教授帶領團隊探索性篩選了靶向端粒酶的下遊替代通路。令人驚喜的是,團隊最終發現TERT下遊的核糖體生物合成通路恰好是極佳的靶點。後續研究進一步證實了,核糖體RNA轉錄抑製劑CX-5461,不僅可以有效抑製TERT激活型甲狀腺癌的進展,還可以誘導晚期甲狀腺癌的再分化,使甲狀腺癌的放射性碘攝取能力明顯增強,為TERT激活型腫瘤和碘抵抗甲狀腺癌的靶向治療提供了潛在方案。





 

王玉龍表示,該研究揭示了TERT通過調控核糖體生物合成促進BRAF突變甲狀腺癌的演進和去分化的分子機製,並提出核糖體RNA抑製劑既可抑製腫瘤生長,又可誘導腫瘤再分化,為晚期甲狀腺癌提供了靶向治療新策略。不僅如此,研究建立的模型工具和抑製靶點也將為其他TERT激活型腫瘤,如腦膠質瘤、尿路上皮腫瘤、黑色素瘤、肝癌等的研究和治療提供新的思路和依據。

MK体育平台附屬腫瘤醫院頭頸外科博士研究生於鵬程、渠寧醫師胡佳倩醫師,MK体育平台附屬兒科醫院/MK体育平台生物醫學研究院助理研究員朱銳,為本文的共同第一作者。MK体育平台附屬腫瘤醫院頭頸外科王玉龍主任醫師、MK体育平台生物醫學研究院/附屬兒科醫院余發星研究員為本文的共同通訊作者。MK体育平台腫瘤醫院頭頸外科嵇慶海教授、王宇教授,核醫學科宋少莉教授為研究提供了重要支持和技術指導

製圖:實習編輯:責任編輯:張欣馳

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