腫瘤的發生仍然是現代癌症生物學中最重要的問題之一。表觀遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質修飾、核小體定位和非編碼RNA的改變，均可能導致基因功能改變和細胞轉化為腫瘤。在肺癌，結腸癌和胰腺癌等多種癌症中都存在致癌Kras突變，闡明基因的功能改變如何導致腫瘤發生，並尋找可抑製腫瘤發生的藥物靶點，嘗試開發針對KrasG12D的治療新策略具有重要的臨床意義。
2023年9月12日，MK体育平台基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學系王作雲和梁春敏團隊於Signal Transduction and Targeted Therapy雜誌在線發表了題為“CBX4 deletion promotes tumorigenesis under KrasG12D background by inducing genomic instability”的工作。該研究揭示了PRC1家族重要成員CBX4的缺失會影響基因組穩定性，並在KrasG12D突變背景下通過調節P15，P16等凋亡相關基因的表達，使大部分細胞在初始階段凋亡，而存活細胞的多種腫瘤相關基因和Hippo等信號通路改變，最終誘導腫瘤產生的現象。該研究提供了低CBX4水平肺癌發生的可能機製，並為精準靶向具有KrasG12D突變的癌症治療提供了新線索。
在該研究中，通過LSL-KrasG12D激活誘導肺腺癌小鼠模型，發現CBX4缺失的LSL-KrasG12D突變小鼠中肺腺癌發生多，發展快，且預後更差。然而在體外細胞實驗中發現，在使用Adeno-Cre病毒處理最初幾天內，超50%的Primary Cbx4-/-,KrasG12D細胞凋亡。而後續的實驗也證明的確存在一小部分細胞在長期培養中存活，即Selected Cbx4-/-, KrasG12D 細胞，有著更強的增殖和轉化能力。流式分選和核型分析結果顯示Selected Cbx4-/-, KrasG12D 細胞存在更多的非整倍體染色體的細胞。進一步的RNA-seq結果和機製研究還發現CBX4缺失會導致基因組不穩定性升高，在初始階段引起P15、P16的上調並誘發凋亡相關基因高表達，而導致大部分細胞走向死亡。只有少數細胞因Hippo信號通路在內的多種信號通路發生改變，從而獲得更強的增殖和轉化能力，這些細胞能夠在基因組不穩定的環境中存活，並最終誘導腫瘤發生。團隊此前的研究揭示了CBX4高表達的肺腺癌的機製，而本研究補充了在低CBX4水平的肺腺癌發生與發展過程中CBX4的重要作用，為未來KrasG12D背景下的腫瘤相關精準靶向治療的研究提供了新的線索。
MK体育平台基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學系王作雲青年研究員和梁春敏教授為該論文的共同通訊作者，MK体育2018級臨床醫學八年製學生陳方楨、博士研究生後武雷和上海交通大學第六人民醫院副研究員於祥田副研究員為該論文的共同第一作者。MK体育平台生物醫學研究院徐國良院士、上海交通大學生命科學技術學院張雷教授、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心季紅斌研究員等老師也對該研究提供了大力幫助和支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01623-0
