傳統的高通量藥物篩選是發現先導化合物的主要手段之一，但是由於耗時長、費用高，限製了其大規模推廣應用。DNA 編碼化合物庫（DNA-encoded chemical library, DEL）技術是先導化合物篩選手段之一，因其合成與篩選過程耗時短、通量高和成本低等優點，在藥物研發領域發揮著重要的作用。通過將親電體彈頭連接到DNA編碼化合物中，可以實現特定靶點的共價配體篩選。然而目前報道的共價DEL (covalent DNA-encoded chemical library, CoDEL）大多靶向半胱氨酸，在靶標的選擇方面有一定的限製。因此，全新的靶向更多種類親核性氨基酸的共價配體篩選方法有待進一步開發。
近日，MK体育平台藥學院周璐教授團隊聯合中國科學院上海藥物研究所陸曉傑研究員團隊和譚敏佳研究員團隊，開發了一種整合ABPP（activity-based protein profiling）- CoDEL技術的共價配體篩選新方法。該項工作以《ABPP-CoDEL：基於活性蛋白質組學指導的DNA編碼化合物庫篩選技術發現酪氨酸靶向的共價抑製劑》（ABPP-CoDEL: Activity-Based Proteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitors from DNA-Encoded Libraries）為題在線發表於《美國化學會誌》（Journal of the American Chemical Society）。
合作團隊首先通過基於活性的蛋白組學分析技術鑒定了磺酰氟親電體探針的反應性蛋白譜，篩選出能夠與磺酰氟彈頭反應的蛋白庫；同時，構建了化合物數量達千萬級的攜帶磺酰氟彈頭的共價DEL庫，利用該共價DEL庫針對上述反應性蛋白庫內靶蛋白進行共價配體篩選驗證；以挑選的三個具有不同催化功能的酶作為模型蛋白進行普適性驗證，均成功獲得了高活性的命中化合物（對靶蛋白抑製活性最高可達70 nM）。在酪氨酸反應位點、共價結合模式、靶點選擇性、集中庫篩選等多個方面對命中化合物進行驗證，表明該篩選方法具有優異的篩選效率、命中率和穩定性。
MK体育平台藥學院博士研究生江露露、中國科學院上海藥物研究所博士研究生劉思秀與MK体育平台藥學院博士研究生賈興隆是該論文的共同第一作者，中國科學院上海藥物研究所譚敏佳研究員、中國科學院上海藥物研究所陸曉傑研究員與MK体育平台藥學院周璐教授為該論文通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852
