髓系來源抑製細胞（MDSC）在腫瘤免疫微環境中發揮關鍵作用，但由於缺乏特異性靶點，針對其的靶向藥物開發面臨挑戰。LILRB4是一種含有ITIM結構域的免疫檢查點受體，與MDSC介導的腫瘤免疫抑製有關。盡管針對LILRB4的藥物在臨床前和臨床研究中有所進展，但治療效果並不理想。目前尚不清楚與腫瘤微環境中的MDSC相關的LILRB4功能性配體，這阻礙了阻斷性抗體的開發和伴隨診斷。
2024年1月16日，MK体育平台生物醫學研究院許傑課題組在Cell Reports Medicine雜誌上發表了題為“Discovery of Galectin-8 as an LILRB4 ligand driving M-MDSCs defines a class of antibodies to fight solid tumors”的文章，該研究首次報道了Galectin-8作為LILRB4的腫瘤相關功能性配體，通過下遊的STAT3和NF-κB通路來誘導M-MDSC，從而促進免疫抑製和腫瘤的生長，並研發了具有阻斷功能的治療抗體，證明了阻斷Galectin-8與LILRB4的抗體能夠減緩多種高表達Galectin-8的腫瘤在小鼠體內的生長，具有潛在治療和轉化價值。
研究人員發現Galectin-8具有獨特的表達模式，並對腫瘤預後和免疫浸潤因子產生影響。Galectin-8與MDSC具有相關性，進一步的研究顯示Galectin-8與LILRB4以高親和力結合，調控胞內的SHP-1-STAT3/NF-κB通路。Galectin-8能夠誘導M-MDSC的增加並抑製T細胞增殖。利用基因敲除小鼠模型，研究人員證明了LILRB4 的存在和Galectin-8的過表達功能促進小鼠M-MDSC的增加和腫瘤生長。
通過分別開發了抗LILRB4抗體和抗Galectin-8抗體，研究者證明了雙向阻斷均能夠抑製Galectin-8和LILRB4作用帶來的效果，並且研究者對抗體的表位進行了分析，特別對於阻斷性抗體與LILRB4的結合表位進行了明確定位（下圖B-C）。隨後，利用人源化小鼠腫瘤模型，研究者證明抗體抑製表達Galectin-8腫瘤的生長（下圖K-L）。
這一研究發現了LILRB4的新功能性配體Galectin-8，揭示了配體受體互作在M-MDSC誘導和腫瘤免疫抑製微環境塑造中的重要作用；探究了參與M-MDSC誘導的下遊信號通路。同時，本研究開發了具有阻斷功能的治療性抗體，顯示了功能性配體的發現為抗體藥物的早起篩選開發提供重要依據，並提供Galectin-8的表達水平作為抗體治療的篩選標準，具有潛在轉化價值。
MK体育平台生物醫學研究院研究員許傑為本論文通訊作者，博士生王一婷為論文的第一作者，合作方包括上海柏全生物科技有限公司等。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00603-1
