慢性疼痛是指持續一個月以上，或反復發作持續三個月以上的疼痛。據國際疼痛研究會統計，全球1/5的人經歷過慢性疼痛，“中國疼痛醫學發展報告”顯示，有超過3億中國人正在遭受慢性疼痛。臨床上慢性痛和抑郁共病現象相當普遍，在患有慢性痛疾病人群中，抑郁症的發病率顯著高於正常人群。軀體疼痛和情感上的痛苦交織在一起相互加劇和惡化，使該類疾病的致殘率更高、病程更長、預後更差、治療更為復雜和困難、醫療負擔更加沉重。然而，對慢性痛繼發抑郁的共病機製研究還相當有限，揭示慢性痛和抑郁共病的神經環路基礎對慢性痛及其共病的治療意義重大。
MK体育平台腦科學研究院/腦功能與腦疾病全國重點實驗室張玉秋課題組在慢性痛誘發抑郁的神經環路研究中取得重要進展。相關研究成果於2024年1月19日以“Corticotropin-releasing hormone neurons control trigeminal neuralgia-induced anxiodepression via a hippocampus-to-prefrontal circuit（腹側海馬—內側前額葉通路的CRH神經元調控慢性痛誘發的焦慮和抑郁）”為題發表在《科學進展》（Science Advances）雜誌。
本研究采用眶下神經慢性壓迫（Chronic constriction injury of infraorbital nerve，CION）方法構建三叉神經病理性痛小鼠模型，發現三叉神經損傷後2周出現明顯的焦慮和抑郁樣行為表型。與慢性痛繼發抑郁樣行為出現的時間窗一致，小鼠內側前額葉皮層（Medial prefrontal cortex，mPFC）V層錐體神經元的興奮性顯著降低，突觸前抑製性輸入明顯增高；與此同時，向mPFC發出投射的腹側海馬CA1區（vCA1）興奮性錐體神經元的興奮性明顯增強，提示來自vCA1的興奮性輸入通過mPFC抑製性中間神經元控製V層錐體神經元的興奮性輸出。該現象僅發生於CION術後2周，小鼠痛覺敏化和焦慮/抑郁樣行為共存期間，CION術後4天小鼠出現明顯的痛覺敏化但
伴有焦慮和抑郁樣行為時，vCA1錐體神經元和V層mPFC 錐體神經元的興奮性無明顯改變，提示這兩個腦區的神經元活動變化與焦慮和抑郁樣行為表型密切相關。團隊人員進一步操控vCA1—mPFC通路發現，抑製vCA1到mPFC的興奮性傳入在不影響CION小鼠痛覺敏化的基礎上顯著改善其焦慮和抑郁樣行為，提示該投射通路是慢性痛小鼠繼發焦慮和抑郁樣情緒的關鍵。對vCA1突觸後mPFC神經元的鑒定顯示，mPFC內多種類型的抑製性中間神經元接受來自vCA1興奮性錐體神經元的直接投射，包括一類表達促腎上腺激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）的GABA能神經元。該群神經元在CION術後2周與vCA1之間的興奮性突觸傳遞顯著增強，神經元興奮性大幅提高；抑製這群CRH神經元或藥理學阻斷其受體CRHR1顯著提高V層mPFC神經元的興奮性，改善慢性痛小鼠的焦慮和抑郁樣行為。
這項研究解析了一條驅動疼痛相關抑郁的神經環路，並揭示了該環路的突觸傳遞和神經調控機製。本研究揭示的神經調質和遞質共釋放的聯動機製，為慢性痛繼發抑郁的治療提供了更為精準的靶點。
圖. vHPCCAMK2A—mPFCCRH投射環路和CRH-CRHR1信號介導慢性痛誘發抑郁的機製
MK体育平台腦科學研究院張玉秋課題組博士研究生呂粟粟為本文第一作者， 張玉秋為本文通訊作者。
論文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj4196
