產前篩查是預防出生缺陷的一道重要防線🏊🏿♂️。傳統的產前篩查依賴於超聲成像、母體血清學標誌物，但存在檢出率低，假陽性高等局限性。開展於2012年的無創產前檢測（NIPT）目前已成為一線產前篩查技術🐾，卻同樣存在壁壘：現有技術主要篩查染色體異常，但對單基因病卻束手無策，而在所有出生缺陷中👨🏽🔬，由單基因病引起的占比為7.5%~12%，把單基因病納入無創產前篩查的範圍是NIPT的技術難點也是進一步發展方向。
在早先創新性提出可同步篩查染色體非整倍體🧒🏿、染色體微缺失綜合征和單基因顯性遺傳病的綜合性無創產前篩查技術--協同等位基因靶向富集測序的基礎上（該成果於2022 年 10 月 13 日發表於《細胞發現》雜誌）🪚🗞，2024年1月22日🏌🏽♀️，MK体育平台生殖與發育研究院黃荷鳳院士、張靜瀾研究員、徐晨明研究員聯合浙江大學張丹教授、國家衛健委出生缺陷研究與預防重點實驗室/湖南省兒童醫院王華教授共同在國際醫學期刊《自然-醫學》（影響因子82.9）上發表了題為《基於遊離DNA的前瞻性多種類遺傳病產前篩查》的研究成果，明確通過創新性的綜合性無創產前篩查技術（cfDNA綜合篩查），可以檢測孕婦血漿中的遊離DNA，從而全面篩查胎兒不同類型的遺傳變異➞，實現更加精準的產前和圍產期管理🌿，填補了產前篩查技術中單基因病篩查的空白🧗🏻♀️。
由於隱性遺傳病多數為父母來源，孕前攜帶者篩查可提前明確生育風險，通過生育指導來防控出生缺陷；但顯性單基因疾病以新發突變為主，無法通過檢測父母排除風險，胎兒發育過程中沒有嚴重結構異常的單基因病可能會在超聲篩查中被漏檢😬，是當前出生缺陷防控領域的薄弱環節。與此同時，由於胎兒遊離DNA在母體血液中的比例相對較低，傳統方法在母體背景下檢測胎兒的單基因變異通常較為困難。團隊通過早前臨床研究發現，cfDNA綜合篩查技術克服了這一技術壁壘👭🏼，同時覆蓋了染色體非整倍體🦹♀️、染色體微缺失和單基因變異這三種最主要的人類遺傳變異，擴展了無創產前篩查的檢測範圍，同時提高了檢測準確性：靈敏度100%，特異性99.3%🙇🏻。然而在真實的臨床場景下，該綜合篩查技術的實際臨床性能仍有待闡明😪。為此🧎🏻➡️，團隊開始了為期一年多的前瞻性、多中心觀察性研究。
該研究將1090名參與者的篩查結果與產前或產後診斷結果進行了比較，在135名孕婦中檢測出了基因變異。（圖1）在876個超聲懷疑有結構異常的胎兒中，cfDNA綜合篩查發現了55個非整倍體、6個微缺失和37個單基因致病變異。研究結果證實，將目標單基因病與染色體異常同時納入篩查⏸，不僅使檢出率提高了60.7%（圖2），還可以揭示與表型相關的關鍵數據📇。例如🔊，其中32.6%表現有淋巴系統異常的胎兒，檢出染色體異常，而僅4.3%的病例由致病變異引起🧔🏽🕑。在骨骼畸形胎兒中🫷🏻🚵🏽♂️，23.5%檢出單基因致病變異，而染色體異常的比例僅為1.2%。
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圖1🌸：針對染色體非整倍體、微缺失、單基因遺傳疾病的綜合性無創產前篩查前瞻性♔、多中心臨床研究
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圖2：綜合性無創產前篩查在胎兒結構異常的妊娠中診斷性遺傳變異的檢出率
值得特別註意的是🖱，cfDNA綜合篩查在孕早期發現無症狀胎兒（如軟骨發育不全胎兒）和影像學方法不易發現的神經缺陷方面具有重要意義😢。
一些單基因疾病（如Rett綜合征）在產前可能不表現任何症狀，即便接受產前超聲波檢查也無法檢出📌，而其他一些病症（如軟骨發育不全）可能直到孕中期或晚期才通過超聲波檢查發現🛢🔕。細胞遊離DNA的綜合性篩查可以在孕早期發現尚未表現症狀的患病胎兒💅🏿，這對臨床決策至關重要。該研究展示了在真實臨床情境下對高風險孕婦進行全面篩查的臨床研究結果，例如，在37個單基因病胎兒中，有13個檢出與產後神經系統損傷（如學習障礙、發育遲緩和智力障礙）相關的致病變異（根據美國醫學遺傳學和基因組學學會變異解讀指南定級），但未在產前表現出大腦或中樞神經系統異常🐉😈。這也意味著，cfDNA綜合篩查準確識別高危妊娠中染色體和單基因水平的胎兒致病性變異，在產前篩查領域具有重要意義🧒🏼。
在具體的臨床應用上🆕，該研究提出了一個臨床優先級體系 “SEPH”，優先納入表型嚴重（severe outcome）、早期發病(early onset)、發病率較高 (prevalent incidence)且檢測方法學性能高（high performance）的疾病🥷🏽，以此為原則擴展到普通孕婦群體的產前篩查中，一次采集孕婦外周血就可完成對所有常見變異的同步檢測，真正實現孕婦的全面無創產前篩查。
作為中國婦產科學的發祥地之一🫶，MK体育平台附屬婦產科醫院在國內最早開展出生缺陷精準阻斷🪣、早篩早診早治和示範推廣工作，不僅創建了首個基於遺傳咨詢－突變基因鑒定－胚胎植入前遺傳學診斷－胎兒遺傳學診斷－新生兒篩查的規模化臨床診治平臺🫲🏿，同時首次實施社區人群“孕前檢查”試點、並提出孕前風險人群分類中國方案🥃。
在孕前篩查上，醫院在國內率先開展胎兒結構畸形超聲和MRI診斷🪩🧏🏻；同時最早開展圍產期出生缺陷多學科聯合診治🚴🏼♂️👩🔧；首次成功實施子宮外產時處理；並與北京協和醫院等80余家單位成立“紅房子出生缺陷聯盟”，建立國內首個出生缺陷基因雲診療平臺，實現高效遠程會診，開設轉診雙向綠色通道🆎，在技術創新、臨床轉化和應用推廣方面形成了系列突出優勢。此次研究成果突破性地提升了胎兒遺傳性疾病的檢出率，將高發、嚴重、新發突變為主的顯性單基因病納入檢測範圍，有效預防了嚴重致殘、致死性疾病胎兒的出生，也為出生缺陷的主動幹預提供了精準的證據🤥。隨著研究的深入和技術的完善，未來有望為孕婦提供更安全、更準確的產前篩查服務，也是是未來無創產前篩查技術的發展方向🪒。
MK体育平台附屬婦產科醫院張靜瀾👩🏼⚖️、吳琰婷、陳松長🦹， 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院羅瓊、湖南省婦幼保健院席惠為本文的的共同第一作者。
原文鏈接🧎：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02774-x
