2024年1月18日，MK体育平台腦科學研究院/腦科學前沿科學中心馬蘭院士團隊在《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）上在線發表題為“Targeting mitochondrial dynamics of morphine-responsive dopaminergic neurons ameliorates opiate withdrawal（靶向嗎啡響應的多巴胺能神經元集群線粒體動力學可改善阿片戒斷）”的研究論文。該研究首次從線粒體穩態角度，解析了腹側被蓋區（VTA）嗎啡激活的多巴胺能神經元集群在負性強化中的作用及分子和細胞機製。研究發現了線粒體分裂抑製劑Mdivi-1或線粒體融合基因Mfn1的過表達阻斷多巴胺神經元在嗎啡長期給藥後的線粒體碎片化，並緩解多巴胺神經元可塑性的病理改變，削弱嗎啡負性強化和鎮痛耐受的副作用。研究從新的角度解析了嗎啡負性強化的神經基礎，並為嗎啡藥物依賴提供了新的幹預手段和靶標。
阿片類鎮痛藥長期使用後會產生耐受，並在戒斷時產生軀體症狀和負性情緒，這些副作用極大地限製了阿片類藥物的臨床使用。論文從嗎啡激活的VTA多巴胺能神經元集群切入，探討阿片類藥物負性強化的機製。研究發現嗎啡遞增劑量給藥使VTA嗎啡激活的多巴胺神經元集群過度氧化應激。對該集群的單細胞轉錄組測序發現，線粒體呼吸鏈，線粒體結構以及氧化還原酶等與線粒體穩態相關的信號通路在嗎啡遞增劑量給藥後發生改變。靶向線粒體的GCaMP信號在體記錄發現嗎啡神經元集群線粒體鈣轉運下調，並且VTA神經元的線粒體呼吸氧耗量下調。進一步研究發現，多巴胺神經元樹突線粒體碎片化增加並且線粒體融合基因Mfn1 mRNA表達在嗎啡遞增劑量給藥戒斷後持續下調。在多巴胺能神經元集群過表達Mfn1，在雄性和雌性小鼠上均能夠緩解慢性嗎啡戒斷引起的戒斷症狀，以及厭惡和焦慮等負性情緒。給予線粒體分裂抑製劑Mdivi-1治療，也能夠減輕嗎啡給藥引起的VTA線粒體呼吸鏈受損，多巴胺能神經元多集群的活性下調及線粒體碎片化，進而緩解嗎啡戒斷誘發的戒斷症狀和負性情緒，緩解長期戒斷後的藥物渴求。此外，作者研究發現Mdivi-1還有效緩解了嗎啡長期使用導致的鎮痛耐受。
這項研究揭示了腦內多巴胺系統線粒體功能障礙是阿片藥物長期使用導致負性強化的重要細胞機製，提示線粒體動力學是阿片類藥物使用障礙治療的新靶標，線粒體藥物在阿片成癮治療中的具有重要的轉化價值。
靶向嗎啡應答的多巴胺能神經元集群線粒體穩態改善阿片戒斷的機製示意圖
MK体育平台腦科學研究院/腦科學前沿科學中心江長優副研究員為本文的第一作者，馬蘭院士、王菲菲教授和江長優副研究員為共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/171995
