2024年2月19日，MK体育平台附屬腫瘤醫院馬延磊教授研究團隊於國際學術期刊《細胞報告醫學》（Cell Reports Medicine）發布了題為“Microbial and metabolic profiles unveil mutualistic microbe-microbe interaction in obesity-related colorectal cancer”研究成果。揭示了肥胖相關腸癌獨特的腸道菌群和代謝特征，發現了益生菌與促癌菌之間的互餵共生關系，為肥胖人群中結直腸癌風險的增加提供了新的機製見解。該研究還建立了針對不同體重人群的結直腸癌特異性微生物診斷模型，為優化肥胖相關腸癌患者的早期篩查和診斷提供了新思路。
結直腸癌是當前全球發病率高居第三位的惡性腫瘤，肥胖是其發病的重要危險因素之一。馬延磊教授表示，肥胖人群發生結直腸癌的風險較高，因而，為該群體尋求更有效的早期篩查方法是臨床上的一大難題。無論是在腸癌發病過程還是肥胖等代謝性疾病中，越來越多的研究指出腸道微生態紊亂、尤其是腸道菌群及其代謝產物，發揮了至關重要的作用。從腸菌角度解析肥胖與腸癌發生發展關系，確定肥胖型腸癌患者腸菌代謝特征，有益於為臨床上對肥胖腸癌患者進行早期診斷提供新的生物學標誌。
既往研究顯示，腸道微生物群通過在腸道內碳水化合物和膳食纖維的發酵和代謝產生短鏈脂肪酸等代謝產物，影響體內能量攝入，維持葡萄糖和脂質的代謝穩態，並保護機體免受諸如不良生活習慣導致的代謝紊亂。而一旦這樣的穩態被破壞，除了引發肥胖等代謝性疾病，微生物組成和代謝紊亂還可能會影響結直腸癌的發生發展和治療效果。總的來說，腸道菌群失調是結直腸癌和肥胖的共同特征。然而，尚未有研究從腸菌代謝的角度來探究肥胖人群容易發生腸癌的原因。
這項研究利用了宏基因組測序和代謝組學分析，納入收集了不同體重指數（BMI）的超過五百例結直腸癌患者及健康人隊列糞便樣本，揭示了不同體重腸癌尤其是“肥胖型腸癌”的特征。研究發現，不同體重組結直腸癌患者的腸道微生物組成存在明顯差異，在肥胖患者糞便組織內多種潛在致癌菌豐度升高、益生菌豐度降低，具體表現為胃瘤消化鏈球菌在腸癌患者富集且與BMI呈顯著正相關；而益生菌普拉梭菌在腸癌患者中豐度明顯降低，並與BMI呈正相關。此外，溝跡優桿菌、口腔鏈球菌以及丁酸梭菌均在肥胖腸癌隊列中豐度出現顯著改變。
通過進一步對細菌與細菌互作網絡分析，研究團隊發現了在肥胖型腸癌發生過程中腸菌的特殊表征及變化趨勢。而代謝組學分析則發現，脂肪酸代謝，通路中的琥珀酸、丙酸、十二烷二酸在肥胖腸癌患者糞便樣本中豐度改變；而參與磷脂代謝的代謝物溶血磷脂酰甘油（LysoPG 14:1）升高而及烯丙基磷脂酰膽堿（plasmenyl-PC 29:0）水平降低。伴隨著脂肪酸和磷脂代謝失調，涉及甘油磷脂代謝和脂多糖合成的代謝途徑發生改變。結合宏基因組及代謝組的相關性分析，揭示了肥胖狀態下細菌與細菌之間的“共代謝”相互作用。
值得關註的是，其中益生菌普拉梭菌和腫瘤促進菌種胃瘤消化鏈球菌可能發生交叉餵養（cross feeding），從而促進腫瘤發生。體外實驗證實了在交叉餵養條件下上述兩種細菌的增殖水平明顯提高。這種共生微生物之間的相互作用可能是肥胖與結直腸癌風險增加之間關聯的原因之一。此外，研究團隊還構建了根據BMI分類的微生物標誌物的診斷模型，顯示了在特定BMI組中對結直腸癌的識別穩健性及其作為精準診斷工具的潛在用途。
馬延磊教授表示，這項研究詳細描繪了肥胖型腸癌患者腸道菌群宏基因組和代謝組學圖譜，解析這一特殊類型患者腸道微生物之間的復雜互作網絡，使得研究者可以更深入地了解肥胖與結直腸癌之間的關系，從腸菌及其代謝物角度為代謝性疾病與腫瘤發生發展機製的研究提供了全新的視角。而對於患者來說，該項研究構建的基於糞便樣本的腸道微生物診斷模型，針對不同體重人群提供了一種簡便而高特異性的早期篩查工具，同時也為未來肥胖相關結直腸癌的篩查和診治提供了新的思路和策略。
MK体育平台附屬腫瘤醫院博士研究生李金銘、陳梓瀅為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00052-1
