2024年2月19日，藥學院李清泉教授團隊在《細胞代謝》（Cell Metabolism）雜誌上發表了題為“Methionine secreted by tumor-associated pericytes supports cancer stem cells in clear cell renal carcinoma”的研究論文。該研究檢測確定了一個表達血小板衍生生長因子受體β (PDGFR-β)和G蛋白偶聯受體91 (GPR91)的血管周細胞亞群。在透明細胞腎細胞癌(ccRCC)中，該亞群細胞作為癌症幹細胞(CSCs)的主要的蛋氨酸來源，促進腫瘤發生和酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)的抗性。腫瘤細胞衍生的琥珀酸鹽與周細胞上的GPR91結合，激活自噬以產生蛋氨酸。
CSCs利用蛋氨酸在ATPase-family-AAA-domain-containing 2 (ATAD2) mRNA中產生穩定的N6 -甲基腺苷，由此產生的ATAD2蛋白復合物與SRY-box轉錄因子9組裝超級增強子，從而指示其靶基因在CSCs中具有顯著特征。特異性GRP91拮抗劑靶向PDGFR-β+GPR91+周細胞，降低瘤內蛋氨酸水平，消除CSCs，增強TKIs敏感性。這些結果揭示了PDGFR-β+GPR91+周細胞為CSCs提供支持生態位的機製，並可用於開發治療ccRCC的靶點。
周細胞（pericytes）是血管基底膜上的特化細胞，在惡性進展過程中可以獲得病理表型以創造促進腫瘤的微環境。例如，周細胞通過分泌促血管生成因子或增加其在腫瘤血管周圍的覆蓋範圍來保護內皮細胞免受抗血管生成治療的影響。周細胞還通過β3-整合素依賴性旁分泌機製支持癌細胞的生長。因此，消耗周細胞代表了惡性腫瘤的另一種治療策略。
然而，周細胞是限製腫瘤細胞通過基底膜遷移的屏障的一部分，而消融周細胞已被證明可促進轉移。事實上，伊馬替尼治療腫瘤患者的療效有限，甚至加速了癌症進展，這被認為是由於其在周細胞募集、激活和增殖中的作用。表征周細胞異質性和識別支持惡性進展的亞群可以克服這一障礙。
文章模式圖（圖源自Cell Metabolism ）
該研究發現了一個表達PDGFR-β和GPR91的血管周細胞亞群，它們促進透明細胞腎細胞癌(ccRCC)的癌症“幹性”，並使它們對酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)產生耐藥性。在動物模型中，“清理”該周細胞亞群可降低CSCs的頻率，抑製腫瘤生長並增加TKI敏感性。這些結果揭示了PDGFR-β+GPR91+周細胞為CSCs提供支持生態位的機製，並可用於開發治療ccRCC的靶點。
中國科學技術大學附屬第一醫院張傳傑博士、MK体育平台附屬華山醫院杜尊國副教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高軼副教授為本文共同第一作者；MK体育平台藥學院李清泉教授為本文的通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.018
