肝細胞癌占原發性肝癌的75%-85%。對於早期肝癌，手術切除或肝移植是主要的治療方案。然而，對於晚期、轉移性或局部復發性肝癌，由於腫瘤細胞轉移或對殘留肝臟不耐受，往往不適合手術切除。侖伐替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑（TKI），可有效靶向血管內皮生長因子受體。利用抗程序性死亡-1 受體（PD1）或程序性細胞死亡配體 1（PD-L1）的免疫檢查點阻斷療法代表了一種新型治療策略，已被廣泛用於治療多種類型的人類癌症，並取得了持久的療效，提高了生存率。最近，在治療多種人類癌症時，TKIs 和免疫檢查點抑製劑 (ICIs) 的聯合療法顯示出了優於單一療法的療效。但是，由於癌症的異質性，腫瘤患者對單一療法或聯合療法的反應差異很大，只有部分患者能從這種療法中獲益。有必要揭示肝癌患者與對聯合治療敏感性相關的特征，以發展非侵入性的檢測手段用於臨床治療策略的選擇。
2024年2月27日，生物醫學研究院劉鋒團隊與MK体育平台附屬中山醫院樊嘉院士團隊黃成教授和孫惠川教授合作，在Cell Reports上發表題為“Proteomic and metabolomic features in patients with HCC responding to lenvatinib and anti-PD1 therapy”的研究論文。該研究分析了對聯合治療敏感或不敏感晚期肝癌患者的血漿代謝組和蛋白質組特征，並利用全外顯子測序分析了敏感或不敏感患者的腫瘤組織的體細胞突變譜。
研究團隊納入了64例接受了抗PD-1單抗和侖伐替尼聯合治療的晚期肝細胞癌患者，包括34例對聯合治療的敏感患者和30例不敏感患者。對其中51例患者以及15例正常人的共82份血漿樣本進行了蛋白質組和代謝組分析。臨床參數分析發現敏感患者具有更好的總生存期和無進展生存期，蛋白質組和代謝組分析表明腫瘤個體對治療敏感性的差異大於聯合治療引起的差異，提示腫瘤對聯合治療的敏感性與患者個體的獨特遺傳或生理背景有關。敏感患者的替代/選擇性補體途徑和溶血磷脂酰膽堿（LysoPCs）增加，這些補體成分和LysoPCs的上調預示著預後較好。不敏感患者的血漿則以富含某些腫瘤來源的免疫球蛋白為特征，這些免疫球蛋白的升高預示著預後較差。比較腫瘤與正常對照組的差異，發現肝癌血漿蛋白顯示急性炎症反應和血小板活化，而LysoPCs減少。比較聯合治療前後的差異，發現聯合療法可提高應答者的溶血促紅細胞生成素/血小板生成素。利用血漿代謝組特征建立了邏輯回歸和隨機森林模型，邏輯回歸模型預測敏感患者具有很好的效能，對另一個獨立的肝癌隊列（免疫治療）預測能力為AUC=0.778。
研究團隊還納入了另外接受了抗PD-1單抗和侖伐替尼聯合治療的晚期肝細胞癌患者，包括20例敏感患者和20例不敏感患者，對腫瘤組織進行了外顯子測序，發現較高的腫瘤突變負荷（Total mutation burden）、某些基因（如ATM、DNAH14、OBSCN等）的體細胞變異、TP53通路突變與敏感性相關。而肝癌組織的蛋白質組分析則揭示了與接受聯合療法的敏感患者的副作用相關的分子特征。總之，該團隊的分析確定了與uHCC聯合療法應答者相關的血漿特征。
圖1. 肝癌對聯合治療敏感性特征的多組學分析
綜上所述，該研究對接受侖伐替尼和抗PD-1抗體聯合治療的晚期肝癌患者中敏感患者和非敏感患者的血漿樣本進行了全面的蛋白質組學和代謝組學分析，對腫瘤組織進行了全外顯子突變測序分析，揭示了肝癌患者對聯合治療敏感性的相關特征。這項分析為晚期肝癌的臨床治療方案的選擇提供了理論參考。
李中晨、王頡、劉和斌、鄭懿民、黃建航為論文的共同第一作者，MK体育平台生物醫學研究院\MK体育平台附屬閔行醫院雙聘研究員劉鋒、MK体育平台附屬中山醫院樊嘉院士團隊黃成教授和孫惠川教授、南京大學余德才教授為論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724002055?via%3Dihub
