近年來研究表明，單純靶向腫瘤細胞的治療方式並不能獲得良好的治療效果。作為孕育乳腺腫瘤的“土壤”—乳腺腫瘤微環境是影響腫瘤治療療效的重要因素之一。在腫瘤組織定植的微生物中，腸道菌群通過多重機製引起腫瘤生物學特性的改變，進而影響腫瘤治療響應。其中，產腸毒素脆弱擬桿菌ETBF被報道可通過分泌毒蛋白BFT促進乳腺癌惡性。然而介導乳腺癌化療響應的關鍵菌群及其作用機製等一系列重要問題仍不清楚。回答這些關鍵問題解將為我們進一步理解乳腺癌腫瘤微生態，探索新的乳腺癌治療策略帶來希望。
2024年3月4日，MK体育平台生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院柳素玲團隊在Protein & Cell雜誌在線發表了題為Microbiota enterotoxigenic Bacteroides fragilis-secreted BFT-1 promotes breast cancer cell stemness and chemoresistance through its functional receptor NOD1的研究性論文，發現脆弱擬桿菌ETBF在化療不響應的乳腺癌病人癌組織中富集，同時固有免疫受體NOD1在這些病人癌組織中高表達。體內外實驗證實，ETBF分泌的毒蛋白BFT-1可通過與乳腺腫瘤幹細胞上高表達的NOD1結合，促進NUMB的溶酶體降解，進而激活NOTCH1-HEY1通路，促進乳腺腫瘤細胞幹性和對多西他賽的化療耐藥。利用清除ETBF的抗生素甲硝唑聯合NOD1抑製劑Nodinitib-1和多西他賽，可有效抑製乳腺腫瘤細胞增殖及幹性。其中，甲硝唑和Nodinitib-1聯用顯著增加乳腺癌對多西他賽的敏感性。該研究明確了腫瘤幹細胞高表達的NOD1介導乳腺腫瘤細胞與菌群ETBF互作並導致乳腺癌多西他賽耐藥的功能和具體分子機製，發現預測乳腺癌多西他賽耐藥的分子標誌物，並提出逆轉乳腺癌多西他賽耐藥的“三藥聯合”治療策略。
為了尋找乳腺癌組織中可能介導乳腺癌新輔助化療耐藥的關鍵菌群，作者對化療響應不同的乳腺癌患者腫瘤組織開展了16S rRNA測序，發現產腸毒素脆弱擬桿菌ETBF在新輔助化療不響應的病人癌組織中富集。同時在這些組織中，他們觀察到固有免疫模式識別受體NOD1表達升高，其介導的下遊Notch1信號通路被激活。通過FISH和免疫組化實驗聯合分析表明，NOD1高表達且ETBF富集的三陰性乳腺癌病人其化療不響應的比例顯著高於其他三陰性乳腺癌病人，提示NOD1、ETBF可能作為三陰性乳腺癌新輔助化療耐藥的分子標誌物。
ETBF主要通過分泌毒蛋白BFT-1發揮促進乳腺癌惡性進展的作用，其中BFT-1是BFT的主要亞型。經過ETBF感染或BFT-1處理後，腫瘤細胞的化療耐藥和幹性均顯著增加，而敲低NOD1之後，由ETBF或BFT-1引起的化療耐藥和幹性增強的現象得到回復，表明NOD1可能是BFT-1發揮作用的關鍵分子。利用免疫熒光和GST-pull down實驗，作者證實NOD1可以與BFT-1直接結合。機製上，作者發現NOD1可以與NUMB相關激酶GAK結合，通過GAK促進NOTCH信號通路的重要抑製蛋白NUMB降解，進而激活NOTCH-HEY1信號通路。
由於乳腺腫瘤細胞的高度異質性和腫瘤微環境的復雜性，當前化療、單獨靶向、聯合靶向或靶向聯合免疫治療療效仍存在矛盾和不確定性。本研究從腫瘤幹細胞和乳腺腫瘤組織駐留的腸道菌群兩個角度，解析導致乳腺癌多西他賽耐藥的關鍵菌群並揭示其中的ETBF通過關鍵功能性受體NOD1介導多西他賽耐藥的信號網絡和分子機製。提出NOD1+ETBF+三陰性乳腺癌病人新輔助化療效果不佳，而甲硝唑與NOD1抑製劑聯合使用，將顯著提高多西他賽化療療效。這些研究結果為解析腸道菌群調控乳腺癌化療響應提供理論依據。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwae005
