大腦擁有一支精良的防線，時刻準備著應對各類突發事件。小膠質細胞扮演者腦內的偵察兵的角色，不停地監測腦內的免疫微環境。一旦偵測到入侵者，它們迅速轉變為抵抗入侵的第一線鬥士，打響戰鬥的號角。缺血性腦卒中始於大腦局部供血中斷，腦組織的中央核心區在幾分鐘內逐漸向死亡發展。小膠質細胞監測到這些危險信號後，迅速進行大規模的自我更新，占據缺血半暗帶，以維持受損的血流供應，成為第一個對損傷做出反應的非神經元細胞。在缺血性腦卒中的背景下，以往的研究主要集中在探討小膠質細胞炎症調控作用以及吞噬作用。然而，有關腦卒中後小膠質細胞的增殖狀態及其功能未得到關註。
2024年3月，MK体育平台腦科學研究院高艷琴團隊，在《科學進展》（Science Advances）上發表了題為“Arresting the bad seed: HDAC3 regulates proliferation of different microglia after ischemic stroke（阻止壞種子：HDAC3調節缺血性腦卒中後不同小膠質細胞的增殖） ”的研究成果。該研究也是Sci Adv雜誌本期刊重點推送文章之一（圖1）。
圖1. Sci Adv 期刊網頁介紹文章（右下圖圖片Halting the microglial cell cycle after ischemic stroke）
本研究在缺血性腦卒中（tFCI）後小膠質細胞中觀察到HDAC3 表達量增加，提示小膠質細胞中的HDAC3可能在缺血性腦卒中發揮著作用。作者構建了小膠質細胞特異性敲除HDAC3的小鼠（HDAC3-miKO），發現HDAC3-miKO小鼠改善了缺血性腦卒中後的長期預後。核磁共振 T2WI 的結果顯示 HDAC3-miKO 改善 tFCI 後的腦水腫和腦梗死。免疫熒光染色和電生理的復合動作電位結果顯示 HDAC3 miKO 改善了 tFCI 後的白質結構和功能。行為學結果顯示HDAC3 miKO顯著改善了tFCI 造成的感覺運動和學習記憶功能障礙。流式分選獲得的 tFCI後 3 天腦內小膠質細胞，進行 RNAseq 的基因集富集分析發現，小膠質細胞的表達譜發生了顯著的變化。一方面，與野生型小鼠相比，HDAC3 miKO的小膠質細胞中促炎基因表達減少，抗炎基因表達增加；另一方面，HDAC3 miKO的小膠質細胞中與有絲分裂相關的基因顯著下調，表明HDAC3敲除後，小膠質細胞的增殖受到抑製。有趣的是，HDAC3 miKO選擇性地顯著抑製了CD16+促炎態的小膠質細胞增殖，而Arg1+抗炎修復態小膠質細胞的增殖能力沒有顯著改變，從而減輕了腦內炎症。 結合ATACseq測序分析發現 PU.1 參與了 miKO-tFCI 後的選擇性抑製小膠質細胞的增殖。值得註意的是，新型AAV 病毒（AAV-PU.1）特異性小膠質細胞PU.1 過表達部分逆轉了HDAC3-miKO 的神經保護作用。研究表明HDAC3/PU.1 軸可能是驅動缺血性腦卒中後促炎態小膠質細胞增殖和免疫反應的關鍵分子（圖2）。該研究為缺血性腦卒中靶向抑製小膠質細胞 HDAC3的精準治療提供理論基礎。
圖2. 文章總結
MK体育平台腦科學研究院張月博士、黎嘉穎博士、趙永芳博士為本研究的共同第一作者，高艷琴教授和宮曄教授為共同通訊作者。
論文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade6900
