大腦皮質是智力的重要基礎。人類的大腦皮質擁有160億個神經元，而猩猩只有80億神經元，非洲大象56億神經元，獼猴17億神經元，小鼠1400萬神經元（圖1）。人們形象地將哺乳動物的大腦皮質比喻成計算機的CPU（中央處理器），而神經元就像CPU的基本單元。
圖1：靈長類物種腦容量演化歷程以及此過程中基因組上的變化。大腦圖像來自密歇根州立大學(張國捷課題組和吳東東課題組合作供圖)。
那麽，人類這 160億個大腦皮質神經元是如何發育生長出來的呢？在哺乳動物2億年的漫長進化過程中，大腦皮質神經元又是如何逐漸增加的呢？這是重要的前沿科學問題。來自MK体育平台腦科學研究院和附屬中山醫院的楊振綱研究員團隊，最近在《美國國家科學院院刊》（PNAS，2024）和《蛋白質和細胞》（Protein & Cell, 2024）發表封面文章，揭示了哺乳動物在進化過程中大腦皮質神經元數量不斷增加的機製。
圖2：在哺乳動物大腦皮質發育和進化的過程中，神經幹細胞增強BMP7基因的表達，從而加強神經幹細胞自我更新的能力，延長神經幹細胞產生神經元的時間。這一過程受到了FGF-ERK信號通路的調控。最終，超過95%的人類大腦皮質的神經幹細胞表達了BMP7基因（相比之下，小鼠大腦皮質的神經幹細胞只有10%左右表達BMP7基因），這使得在陸生哺乳動物王國中，人類大腦皮質產生神經元的時間最長。
楊振綱團隊發現，在系演化過程中，由於FGF-ERK通路在大腦皮質神經幹細胞中隨著進化越來越強，哺乳動物大腦皮質的神經幹細胞越來越多地表達BMP7基因。BMP7的功能是加強神經幹細胞自我更新和顯著延長神經元產生的時間，並抑製神經膠質細胞的產生。最終在種系演化過程中，人類大腦皮質神經幹細胞獲得了高表達BMP7基因的能力，因此也就具有了長時間產生神經元的能力（圖2）。BMP7基因雜合子突變的兒童普遍都有小頭畸形也支持BMP7高表達是人類大腦皮質神經元數量大的重要原因。
楊振綱團隊進一步利用模式動物小鼠，通過基因敲除或者基因過表達的實驗方法，研究者發現FGF-ERK信號通路越強，神經幹細胞數量就越多，FGF-ERK信號通路還誘導BMP7基因表達，BMP7促進GLI3R的形成，GLI3R抑製SHH通路，而SHH通路在大腦皮質神經幹細胞中是抑製ERK通路的。因此，ERK越強，導致BMP7和GLI3R就越強，從而導致SHH通路就越弱，進而SHH對ERK的抑製就越弱，這樣ERK-BMP7-GLI3R就形成了一個正反饋（正向循環）。進一步講，大腦皮質越大， SHH信號在大腦皮質中就越弱，從而導致ERK-BMP7-GLI3R信號通路就越來越強。這樣，大腦皮質中FGF-ERK-BMP7-GLI3R信號通路隨著大腦皮質的不斷增大而逐漸增強，呈現一個正反饋的形式（正向循環，圖3），這個發現解釋了，從小鼠、雪貂、獼猴、猩猩到人類，隨著進化，不同物種的大腦皮質的神經幹細胞為什麽會越來越多。
楊振綱團隊的這些結果顯示人類大腦皮質包含更多的神經元，提示人類大腦有更強的信息處理能力，這可能是人類智力高於動物智力的原因之一。
圖3：FGF-ERK信號通路和SHH信號通路在大腦皮質神經幹細胞中相互抑製。（A）在大腦剛剛開始發育的時候，以小鼠為例，端腦前端的RPC表達FGF8/17/18，FGF從前向後擴散，形成了一個梯度。另一個分子SHH主要在端腦的腹側表達，從腹側向背側擴散，也形成了一個梯度。（B）以人類大腦皮質發育為例，FGF-ERK信號通路誘導BMP7基因表達，BMP7促進GLI3R的形成，GLI3R抑製SHH通路，而SHH通路抑製ERK。ERK越強，導致BMP7和GLI3R就越強，從而導致SHH通路就越弱，SHH對ERK的抑製就越弱，這樣ERK-BMP7-GLI3R-SHH就形成了一個正反饋（正向循環）。
MK体育平台腦科學研究院博士研究生孫夢鴿和高燕京為PNAS, 2024論文的共同第一作者，博士後李珍美玉和劉國平為Protein & Cell, 2024論文的共同第一作者。其它作者包括：楊霖、許哲軍、張壯誌、蔣欣、李曉甦、郭榮亮、蘇姊豪、和尤燕。楊振綱教授為通訊作者。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2314802121
https://doi.org/10.1093/procel/pwad036
