帕金森病（Parkinson's disease，PD）是僅次於阿爾茲海默病的第二大神經退行性疾病，其主要病理特征為中腦黑質部位多巴胺能神經元的丟失，而神經元死亡的方式尚無定論。除了神經元的丟失，PD疾病進程中也伴隨著神經炎症。細胞焦亡，作為一種炎性細胞程序性死亡方式，由Gasdermin家族介導並主要受炎性半胱天冬酶調控。GSDMD在PD疾病進程中發揮怎樣的作用？與膠質細胞激活及神經元死亡之間存在何種關系？
2024年3月27日，MK体育平台腦科學研究院黃芳課題組、肖雷課題組，在《腦，行為和免疫》（Brain, Behavior, and Immunity）雜誌上發表題為《焦亡介導分子GSDMD通過小膠質細胞激活和多巴胺能神經元死亡促進帕金森病的疾病進程》（Pyroptosis-mediator GSDMD promotes Parkinson’s disease pathology via microglial activation and dopaminergic neuronal death）的研究論文，揭示了焦亡介導分子GSDMD在帕金森病中小膠質細胞激活和多巴胺能神經元死亡中的重要作用。
本研究在MPTP急性模型和α-突觸核蛋白A53T過表達模型兩種PD小鼠模型以及PD細胞模型中觀察到GSDMD介導的焦亡通路的激活，並發現表達上調的GSDMD定位於損傷型激活的小膠質細胞和死亡中的多巴胺能神經元中，提示GSDMD參與了PD中小膠質細胞的激活和多巴胺能神經元的死亡過程。研究中進一步采用Gsdmd基因敲除小鼠和焦亡抑製劑雙硫侖探究Gsdmd基因敲除和功能抑製對PD病理特征的影響。結果顯示：在兩種PD小鼠模型中，Gsdmd基因敲除均能通過調控小膠質細胞和星形膠質細胞激活狀態的轉變發揮抗炎功能和神經保護作用。而雙硫侖的使用同樣能夠抑製焦亡並減輕MPTP引發的損傷。最後，在PD患者的外周血液樣本中也觀察到了GSDMD介導的焦亡通路的表達變化。GSDMD在PD患者中的異常表達與雙硫侖的保護作用可能對PD的診斷和治療帶來一定的新的希望。
GSDMD在帕金森病中調控神經炎症和多巴胺能神經元的死亡
MK体育平台腦科學研究院博士生張曉雙和碩士生張雲鶴為本研究的共同第一作者，黃芳教授、肖雷研究員和同濟大學費儉教授為共同通訊作者，華山醫院王堅教授為共同作者，共同作者還有王博雅、謝傳同，王景慧、方蓉、董宏天、範廣春、王夢澤、何永濤、沈晨葉、段瑜菲、趙佳音、劉兆霖、李青、馬媛媛老師和余梅老師。
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.03.038
