腫瘤細胞、鄰近免疫細胞和各種免疫細胞類型之間的復雜相互作用涉及通過代謝和免疫信號連接的復雜“競爭-合作模式”，這對形成免疫抑製腫瘤微環境（TME）至關重要。在難治三陰性癌症（TNBC）中，這種代謝失衡、免疫抑製性微環境發揮著至關重要的作用，導致疾病的不良預後。靶向上述競爭-合作模式可以有效逆轉免疫功能障礙微環境，進而促進癌症三陰性治療的免疫療法。然而，細胞相互作用網絡表現出高度的靈活性和可塑性，跨多種細胞類型協調調節才可能重塑整體網絡。近日，MK体育平台藥學院蔣晨教授團隊設計了一種基於細菌外膜囊泡（OMV）的多模塊遞釋系統，通過獨特地利用電荷反轉聚合物的性質來實現功能分離，用於特異性靶向惡性細胞和免疫細胞，以定向調和基於代謝免疫串擾的關系，恢復免疫細胞抗腫瘤活性。相關成果以Reconciling the Cooperative-Competitive Patterns Among Tumor and Immune Cells for Triple-Negative Breast Cancer Treatment Using Multimodule Nanocomplexes為題，在線發表於國際期刊《先進材料）（Advanced Materials）。
基於代謝-免疫串擾的“合作-競爭模式”
惡性增殖腫瘤細胞戰略性地重新編程其代謝，以從TME中掠奪必需營養素並釋放各種代謝產物，從而影響TME的狀態。這種對浸潤免疫細胞施加的代謝壓力導致免疫細胞基於代謝的功能改變。
最近的證據表明，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）占TNBC浸潤免疫細胞的50%，在代謝應激下被誘導上調精氨酸酶-1（Arg-1），並向免疫抑製M2表型分化。更為復雜的是，腫瘤細胞還過度表達抗吞噬細胞信號CD24，與M2 TAMs建立了“不要吃我”的合作關系，以逃避免疫殺傷作用。此外，考慮到精氨酸在免疫細胞功能中的關鍵作用，各種免疫細胞類型之間已經出現了對這種必需營養素的競爭。Arg-1表達升高為特征的M2型TAM，顯著消耗精氨酸，從而阻礙T細胞的精氨酸依賴性激活並抑製其抗腫瘤功能。上述合作和競爭的相互作用模式通常有助於整體腫瘤促進TME狀態。因此，靶向這種基於代謝免疫串擾的相互作用為抑製腫瘤發展提供了一種有前景的治療幹預策略。
然而，涉及腫瘤和免疫細胞的復雜細胞相互作用網絡表現出高度的靈活性和可塑性，需要跨多種細胞類型進行協調調節，以重塑競爭-合作模式。在這些概念的基礎上，作者旨在開發一種遞送系統，該系統集成了多種調節模塊，同時保持功能分離，從而能夠精確調節不同的細胞狀態。
遞送系統設計與定向幹預策略
源自細菌外膜的外膜囊泡（OMV）是一種強大的免疫反應增強劑，攜帶來自細菌的抗原和病原體相關分子模式（PAMPs）。作為完整的納米級脂質雙層囊泡，OMV已應用於各種聯合免疫療法。據報道，片段化OMV也可通過病原體相關分子模式激活免疫系統。受此啟發，作者提出了一個基於OMV的遞送系統構想，即通過內部貨物的物理化學變化誘導OMV碎裂和分離。這一構想旨在利用OMV片段及其內部貨物特異性靶向TME中的不同細胞類型，最大限度地協調免疫細胞之間的相互作用，並引發抗腫瘤免疫反應。
因此，作者設計了對異常腫瘤代謝誘導的酸性環境響應的電荷反轉納米復合物，並將其封裝在工程化OMV中，形成多功能多模塊智能遞釋系統（charge-reversal polymer/siRNA@CD24 scFv-OMV/PTX nanocomplexes, CR/si@ab-OMV/PTX nanoparticles (NPs)）。在pH值降低的觸發下，內部納米復合物的表面呈正電性，破壞外部囊泡結構。工程化的OMV表面富含CD24抗體，可以引導膜片段和插入其中的疏水性化療藥物進入腫瘤細胞。因此，腫瘤細胞被殺死，緩解TME中的代謝應激，並影響TAMs中Arg-1的表達。暴露的正電納米復合物通過修飾的甘露糖特異性靶向M2巨噬細胞，並遞送siRNA以沉默Arg-1。
TAM重新極化為M1型，“不要吃我”的信號被抗體阻斷，從而增強腫瘤的巨噬細胞吞噬作用。此外，由於TME中L-精氨酸的增加，有效T細胞的功能將恢復，在抗腫瘤免疫中與復極化的TAMs形成抗腫瘤合作關系。激活的免疫系統與腫瘤細胞進行生存競爭，從而抑製腫瘤增殖。總的來說，CR/si@ab-OMV/PTX-NP可以在降低pH的簡單條件下實現多靶點和多功能模塊的同時和特異性遞送，在TNBC模型中顯示出調和惡性細胞和免疫細胞之間的競爭合作模式以及激活抗腫瘤免疫反應的巨大潛力。
圖1 多模塊遞釋系統幹預腫瘤和免疫細胞之間合作競爭模式的示意圖
結論與展望
在開發多模塊遞釋系統時，作者以OMV為基礎，因為工程化囊泡不僅可以作為完整的具有靶向性的載體，還可以作為碎片化的免疫佐劑。據作者所知，這是將電荷反轉復合物與OMV的首次結合。其它遞送系統報道中往往將OMV作為完整脂質載體使用，而非單獨的功能模塊。盡管OMV的響應性破裂已經被證實，但還需要進一步地工作來更好地確定內部納米粒電荷反轉後囊泡破裂的機理。
作者在體內和體外驗證了該復合物的治療概念，並對其免疫激活機製提供了初步見解。作者表明，對免疫細胞之間的代謝調節，對腫瘤與免疫細胞之間的免疫信號調節，以及對腫瘤的殺傷，都是重塑免疫響應性相互作用策略的關鍵點。因此，本研究中的定向靶向戰略，CR/si@ab-OMV/PTX-NP可能是一種安全有效的TNBC治療方法，專門用於調節腫瘤和免疫細胞。
本課題組博士研究生（卓博計劃學員）李緒雯、博士研究生郭沁為論文的共同第一作者，蔣晨教授為論文的通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202312219
