Kappa受體（KOR）是目前疼痛、頑固性瘙癢以及抑郁症治療藥物的熱門研究靶點之一。MK体育平台藥學院邵黎明課題組與中國科學院上海藥物研究所劉景根研究組近期在藥物化學權威期刊Journal of Medicinal Chemistry上報道了新型KOR選擇性激動劑7a的發現及研究工作，為非成癮性強鎮痛新藥的研製提供了新的先導化合物支持。
臨床上對於中重度疼痛治療藥物存在巨大需求，尋找能夠克服現有阿片類藥物依賴、呼吸抑製等問題的強效鎮痛藥，安全有效的KOR激動劑是其中一個重要的研究方向。盡管已有多個選擇性KOR激動劑獲準在臨床上用於頑固性瘙癢的治療，但由於焦慮、鎮靜等中樞副作用以及其他方面的潛在問題，目前尚無選擇性KOR激動劑被批準用於臨床鎮痛。
MK体育平台藥學院邵黎明課題組與中國科學院上海藥物研究所劉景根研究組組成的項目團隊長期從事中樞神經系統疾病及疼痛治療小分子藥物的發現，前期研究已發現了SLL-020ACP（Li et al, ACS Chem Neurosci 2017）、SLL-039（Xiao et al, J Med Chem 2019）、SLL-1206（He et al, J Med Chem 2021）及SLL-627（Kong et al, J Med Chem 2022）等多個新型KOR選擇性激動劑，其中有數個新化合物在中樞安全性方面的表現相比於其他已報道的KOR激動劑具有明顯優勢，現已推進到臨床前研究階段。
本研究通過一系列N-環丙甲基-7α-鄰取代苯基-6α,14α-內亞乙基-去甲蒂巴因衍生物的設計、合成及生物活性評價，建立完整構效關系，發現化合物7a對KOR具有納摩爾級激動活性以及良好的亞型選擇性 (KOR, Ki = 3.9 nM, MOR/KOR = 270, DOR/KOR = 1075; [35S]GTPγS binding, EC50 = 3.4 nM)。化合物7a在多個種屬嚙齒類動物的不同疼痛模型中都表現出了長效強效鎮痛效果（熱板法, ED50 = 0.20-0.30 mg/kg, i.p.;扭體法，ED50 = 0.20-0.60 mg/kg, i.p.），其KOR激動介導體內鎮痛機製得到證實。值得註意的是，化合物7a在鎮痛劑量下沒有表現出明顯的焦慮及鎮靜等中樞副作用，值得進一步研究開發。
MK体育平台藥學院2022級博士生黎子祥和2020屆碩士何倩、中國科學院大學2020級博士生葉如楓和大連醫科大學2021級碩士生魯家鑠為本文共同第一作者，MK体育平台藥學院邵黎明教授和李煒副教授、中國科學院上海藥物研究所劉景根研究員和王瑜珺研究員為本文共同通訊作者。
原文鏈接：Zixiang Li#, Rufeng Ye#, Qian He#, Jiashuo Lu#, Yanting Sun, Xiujian Sun, Siyuan Tang, Shuyang Hu, Jingrui Chai, Linghui Kong, Xiaoning Liu, Jing Chen, Yun Fang, Yingjie Lan, Qiong Xie, Jinggen Liu*, Liming Shao*, Wei Fu, Yujun Wang*, Wei Li*. Discovery of an Ortho-Substituted N-Cyclopropylmethyl- 7α-phenyl-6,14-endoethano-tetrahydronorthebaine Derivative as a Selective and Potent Kappa Opioid Receptor Agonist with Subsided Sedative Effect. J Med Chem, 2024,67(9), 7112-7129. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02439
