肥胖、2型糖尿病等慢性代謝性疾病嚴重影響人們的身體健康，甚至威脅生命。因此，探究肥胖的發病機理、尋找有效的預防和治療靶點至關重要。腸道不僅是營養消化和吸收的重要場所，還是機體重要的內分泌和代謝器官。腸道菌群與肥胖、2型糖尿病等慢性代謝性疾病的發生密切相關，目前，已陸續有文章發現了特定腸道菌群可影響肥胖、2型糖尿病等的發生發展。然而，對於種類龐大的腸道菌群來說，這些發現僅是冰山一角，其他新型腸道菌群對於慢性代謝性疾病的影響及分子機製仍有待揭示。
營養是影響腸道菌群結構和組成的重要因素，前期研究發現在小鼠的飲食中短期缺乏亮氨酸能夠顯著降低脂肪含量、提高胰島素敏感性，說明亮氨酸與糖脂代謝密切相關。但亮氨酸缺乏對糖脂代謝的改善是否依賴腸道菌群，哪些菌群參與其中，以及特定菌種響應亮氨酸缺乏調控糖脂代謝的作用與機製均有待闡明。
2024年5月15日，腦科學轉化研究院郭非凡教授團隊和暨南大學附屬第一醫院肖佳研究員團隊在Advanced Science雜誌上正式發表了題為“Blautia Coccoides is a Newly Identified Bacterium Increased by Leucine Deprivation and has a Novel Function in Improving Metabolic Disorders”的研究文章，首次發現了響應亮氨酸缺乏的新型腸道益生菌Blautia Coccoides在緩解高脂飲食誘導的胰島素抵抗、脂肪堆積方面的新功能和分子機製。
研究人員首先在抗生素限菌模型下給小鼠餵養亮氨酸缺乏飲食，發現亮氨酸缺乏引起的胰島素敏感性提高和脂肪重量降低得到逆轉，說明亮氨酸缺乏飲食對糖脂代謝的改善依賴腸道菌群。接下來，將亮氨酸缺乏飲食餵養7天小鼠的糞菌移植給高脂飲食預處理的小鼠，發現可以改善高脂飲食誘導的糖脂代謝紊亂，進一步說明亮氨酸缺乏小鼠的腸道菌群對改善糖脂代謝十分重要。
為了尋找具體哪些菌參與其中，研究人員對亮氨酸缺乏小鼠的腸道內容物進行了16S rRNA測序和宏基因組測序，最終關註到Blautia Coccoides，猜測它可能在其中扮演關鍵角色。於是對高脂飲食小鼠進行單菌灌胃，發現Blautia Coccoides可顯著緩解高脂飲食誘導的胰島素抵抗（主要是肝臟胰島素抵抗）和脂肪堆積。進一步通過血清非靶向代謝組測序，發現色氨酸的代謝物吲哚-3-乙酸（I3AA）水平在灌胃Blautia Coccoides後顯著升高。給高脂飲食小鼠灌胃I3AA，發現確實可以提高肝臟胰島素敏感性、降低脂肪重量。文獻報道芳香烴受體（AhR）是I3AA的受體，廣泛存在於機體各個組織。於是，研究人員在分別餵亮氨酸缺乏飲食、灌胃Blautia Coccoides、灌胃I3AA的同時抑製肝臟AhR的表達，發現亮氨酸缺乏飲食、Blautia Coccoides、I3AA對糖脂代謝紊亂的改善在抑製肝臟AhR後均得到顯著逆轉，說明亮氨酸缺乏-Blautia Coccoides-I3AA軸發揮作用依賴肝臟AhR。最後，研究人員利用臨床樣本，發現Blautia Coccoides和I3AA的水平在代謝綜合征人群的糞便中均顯著降低，且與BMI、HOMA-IR（胰島素抵抗指數）顯著負相關。
綜上，該工作發現亮氨酸缺乏可以增加Blautia Coccoides水平，Blautia Coccoides通過代謝色氨酸產生I3AA並作用於肝臟AhR受體，從而緩解高脂飲食誘導的胰島素抵抗和脂肪堆積。該研究豐富了對亮氨酸缺乏改善機體糖脂代謝機製的理解，為肥胖、2型糖尿病等慢性代謝性疾病的藥物研發提供了新的潛在靶點。
腦科學轉化研究院郭非凡教授和暨南大學附屬第一醫院肖佳研究員為本文的共同通訊作者，郭非凡課題組牛雨果博士和胡小明博士、暨南大學附屬第一醫院宋亞麗博士為本文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11095201/
