抑郁症是當今世界最常見的精神疾病之一，根據世界衛生組織（WHO）於2017年發布的《抑郁症及其他常見精神障礙》（Depression and Other Common Mental Disorders）報告，目前世界範圍內預計有超過3億人飽受抑郁症的困擾。抑郁症除嚴重影響患者及其家屬的身心健康外，對整個社會也造成了嚴重的危害。同時，該疾病治療藥物仍存在起效晚、有效率低、副作用大、患者依從性差、戒斷症狀嚴重等問題。因此，新的抑郁症治療靶點仍亟待探究。
多項研究（Biol Psychiatry, 2016; J Neuroinflamm, 2017）表明，細胞外ATP（eATP）通過激活P2X7受體（P2X7Rs）可以誘導小膠質細胞內NLRP3炎症小體組裝，並可能導致抑郁樣行為的發生。然而，在eATP引起的小膠質細胞的胞內應激反應機製仍不清楚。線粒體相關膜結構 （Mitochondria-associated membranes，MAMs）是內質網和線粒體之間信息和物質交流的平臺，對於調節內質網應激和線粒體穩態有著重要作用。在MAMs結構中，由IP3R3、VDAC1和GRP75組成的復合體在內質網和線粒體之間的Ca2+信號傳遞中發揮關鍵作用。然而，MAMs及其關鍵的IP3R3-GRP75-VDAC1復合體在慢性社交挫敗應激（chronic social defeat stress，CSDS）誘導的抑郁樣表型小鼠和小膠質細胞的病理性改變中的作用仍不清楚。
2024年6月18日，在俞瑾教授的帶領下，MK体育平台基礎醫學院中西醫結合學系團隊在《自然-通訊》（Nature communications）雜誌上在線發表了題為“Augmented microglial endoplasmic reticulum-mitochondria contacts mediate depression-like behavior in mice induced by chronic social defeat stress”的研究論文。研究人員發現MAMs作為細胞器互作的中心樞紐，在傳遞細胞外應激信號（如eATP）引起的小膠質細胞炎性激活中發揮重要作用。尤其是，小膠質細胞的內質網與線粒體接觸增多，IP3R3-GRP75-VDAC1復合體的聚合，鈣離子（Ca2+）向線粒體的轉移，最終導致線粒體損傷和NLRP3的激活，這些胞內進程參與介導了eATP引起的小膠質細胞炎性激活和應激誘導的小鼠抑郁表型的出現。
CSDS是一種廣泛應用的抑郁症動物模型。通過轉錄組測序、透射電鏡、免疫電鏡及鄰位標記等技術，研究人員發現CSDS引起小鼠抑郁樣行為的同時，導致海馬腦區小膠質細胞炎性激活，並引起小膠質細胞內質網應激反應、內質網-線粒體相互作用增加、線粒體功能障礙。同時，CSDS模型小鼠海馬腦區中IP3R3- GRP75-VDAC1復合體水平較對照組增加。
離體細胞實驗結果表明，eATP和內質網應激誘導劑Thapsigargin可增加小膠質細胞內線粒體與內質網的接觸，增加線粒體氧化應激反應，上調線粒體自噬，促進IP3R3- GRP75-VDAC1聚合及Ca2+從內質網向線粒體的傳遞。敲低BV2細胞的GRP75可阻斷eATP誘發的線粒體和內質網Ca2+水平變化、IP3R3- GRP75-VDAC1復合體的聚合及線粒體與內質網物理接觸的增加。此外，這一操控還能減輕eATP誘導的內質網應激、線粒體損傷、線粒體超氧化物的產生以及NLRP3和Caspase -1或ASC蛋白水平的聚集。這些結果說明，IP3R3-GRP75-VDAC復合物參與了eATP誘導的小膠質細胞內的MAMs的結構和功能改變以及小膠質細胞的炎性激活。
接著，研究人員構建了特異性敲低小膠質細胞Hspa9（GRP75的編碼基因）小鼠（Cx3cr1CreER/+/Hspa9f/+），結果表明，敲低小膠質細胞中的GRP75有效緩解了CSDS誘導的小鼠抑郁樣行為，同時可以有效改善CSDS引起的小膠質細胞內的一系列應激反應：內質網應激反應、線粒體功能異常、NLRP3炎症小體組裝增加和MAMs的增多。
最後，在CSDS造模期間抑製P2X7R後可阻斷小鼠抑郁樣行為的出現，並改善海馬腦區小膠質細胞顯著激活。同時，P2X7R KO鼠阻斷了CSDS誘導的小膠質細胞內IP3R3- GRP75-VDAC1復合體水平升高及線粒體與內質網物理接觸增加。
綜上所述，本項研究揭示了MAMs及其關鍵的IP3R3-GRP75-VDAC1復合體通過促進小膠質細胞內質網與線粒體之間的通訊，從而促進了小鼠抑郁樣表型的發展，為臨床治療抑郁症提供了新的思路。
線粒體相關膜結構（MAMs）參與細胞外ATP（eATP）/P2X7R誘導的小膠質細胞炎性激活以及慢性社會失敗應激（CSDS）誘導的抑郁樣行為的示意圖
MK体育平台基礎醫學院中西醫結合學系張家瑞博士、申時雨博士為共同第一作者，俞瑾教授為通訊作者。本項研究還得到MK体育平台腦科學研究院張玉秋教授的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49597-z
