圖：腦脊液蛋白對阿爾茨海默病診斷的準確度及外部隊列驗證和屍檢病理驗證結果
近期，由MK体育平台附屬華山醫院神經內科郁金泰教授團隊領銜，聯合MK体育平台類腦智能科學與技術研究院的馮建峰/程煒團隊運用AI for Medicine（AI4M，人工智能驅動的醫學研究）創新思路和分析策略，對迄今為止最大規模的高通量腦脊液蛋白質組學（6361種蛋白）數據進行分析建模，發現了對阿爾茨海默病（AD）診斷和預測具有重要價值的新型生物標誌物——YWHAG。結果顯示，YWHAG在識別生物學定義的AD和臨床診斷的AD癡呆時的準確度分別高達96.9%和85.7%，聯合四個（YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR）和五個（ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1）蛋白的組合進一步將診斷準確性提高到98.7%和97.5%。這些卓越的診斷性能在獨立外部隊列及屍檢病理隊列中均得到了驗證，甚至優於經典的AD腦脊液核心生物標誌物Aβ42和P-Tau181。該發現具有較高的臨床應用價值，此項研究成果於2024年7月10日發表在《自然-人類行為》（Nature Human Behavior）雜誌。
早期診斷，精準治療
近年來，針對β澱粉樣蛋白（Aβ）的疾病修飾治療取得了重大進展，越來越多的AD靶向精準治療藥物獲批上市，為早期AD患者提供了新的精準治療選擇。這些靶向Aβ的新藥有望顯著改善AD的治療現狀，但其臨床應用也為醫生帶來了一系列新的挑戰。首先，這些新藥主要在早期AD患者中發揮藥效，因此準確識別早期AD患者至關重要。早期診斷是實現精準治療的關鍵，這對現有的診斷方法提出了前所未有的高要求。其次，由於這些新藥價格昂貴且仍存在一定風險，進一步改進診斷技術以確保藥物的有效應用顯得更加緊迫。郁金泰教授團隊的最新研究成果為基於生物標誌物的AD早期精準診斷提供了強有力的支持，從而有助於患者在疾病初期得到及時和有效的治療。
AI賦能，精準標誌物
隨著全球老齡化進程的加劇和人類壽命的延長，AD患病率高且逐年增長，給患者、家庭和社會帶來了沉重的經濟和照料負擔。盡管目前的生物標誌物研究取得了重要進展，但AD的病理生理學特征在很大程度上仍不清。Aβ斑塊和tau神經元纖維纏結被公認為AD的兩大重要病理指征，但它們僅反映了AD錯綜復雜的病理生理過程的一部分，拓展對AD生物標誌物的認識變得尤為重要。腦脊液蛋白質組學方法為挖掘AD復雜潛在病理改變提供了一個不可或缺的系統工具。
郁金泰教授團隊運用AI for Medicine（人工智能驅動的醫學研究），采用創新的數據驅動方法和獨特的蛋白質組學分析策略，對6361種腦脊液蛋白組學數據進行了分析和建模，從而挖掘出對AD診斷具有重要價值的新型生物標誌物，為AD早期精準診斷提供了可能。
基於大樣本隊列數據，研究納入了認知正常、輕度認知障礙和AD共707名參與者。通過對SomaScan平臺檢測的腦脊液蛋白質組學數據進行深入分析挖掘，郁金泰教授團隊在6361個蛋白質中篩選出對AD生物學診斷和臨床診斷最重要的生物標誌物，分別為YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR這四個蛋白和ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1這五個蛋白。與對照組相比，腦脊液YWHAG無論是在生物學定義的AD組，還是在臨床診斷的AD癡呆組，其差異表達均最顯著。單獨YWHAG、SMOC1和TMOD2以及上述四個和五個蛋白分別組成的panel對生物學和臨床定義的AD均表現出良好的診斷性能。在單個蛋白中，YWHAG在識別生物學定義的AD和臨床診斷的AD癡呆時表現最佳，準確度分別高達96.9%和85.7%。使用四個和五個蛋白分別組成的組合進一步將診斷準確性提高到98.7%和97.5%。重要的是，YWHAG、SMOC1、TMOD2和兩種蛋白組合的卓越性能不僅在獨立的外部隊列中得到了驗證，而且在區分屍檢病理證實的AD與非AD時也得到了驗證，甚至優於經典的AD腦脊液核心標誌物（Aβ42、p-tau181、t-tau）以及這三種經典標誌物的組合。除了卓越的診斷效能，它們在預測AD臨床進展方面也表現良好，與AD核心病理和認知能力下降密切相關。
重大突破，廣闊前景
此次研究成果不僅為AD的早期診斷和疾病預測提供了全新的生物標誌物，更在臨床應用和未來研究方面展現了廣闊的前景。該發現不僅突破了傳統AD診斷標誌物的局限性，還顯著提高了診斷的準確度。這一創新研究不僅僅是學術上的突破，更是向著AD精準醫療邁出了堅實的一步。新的生物標誌物不僅在獨立的外部隊列中表現優異，還在屍檢病理隊列中得到了驗證，甚至優於現有的經典AD標誌物。如此高的診斷準確性，為未來的臨床實踐提供了有力支持，有望大幅提高AD患者的早期識別，進而優化治療方案，延緩疾病進展，改善患者生活質量。
此外，這些新發現的生物標誌物不僅限於腦脊液研究，還可能在血液檢測中展現出同樣的診斷潛力。目前，相關的血液YWHAG研究已經在進行中，這預示著更加便捷、非侵入性的AD診斷方法或許將在不久的將來成為現實。相關成果已申請專利，具有巨大的應用空間和市場轉化潛力。
通過AI和大數據的賦能，發現的精準診斷的新指標，將極大地推動AD精準醫療的發展。郁金泰教授團隊結合創新的蛋白質組學分析策略與先進的人工智能技術，成功挖掘出具有重要臨床意義的新型生物標誌物。這一成果的取得，是團隊多年潛心研究、不斷創新的結果，也體現了跨學科合作的強大力量。團隊在AD預防、診斷和治療方面積累了豐富的經驗，並通過大量高質量的臨床研究工作，不斷推進AD精準醫學的發展。此次研究不僅揭示了AD的復雜病理機製，還為臨床醫生提供了精準識別AD患者的科學依據，使得早期精準診斷和治療成為可能，從而顯著提高了患者的生活質量。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41562-024-01924-6
