尼帕病毒（Nipah virus, NiV）是一種人畜共患的烈性RNA病毒，最早於1998年在馬來西亞被發現，長期以來被世界衛生組織列為全球高風險病原體。NiV和亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）均屬於副粘病毒科亨尼病毒屬，病毒感染後可導致重度腦炎和呼吸系統疾病，致死率高達40%至95%。由於該病毒具有高度的跨種傳播能力，其宿主範圍非常廣泛，已成為全球公共衛生的重大威脅，且近年來在東南亞鄰國頻發。然而，目前尚無針對該病毒的獲批疫苗和抗病毒藥物，使得研製特效藥物成為我國保障人民健康安全的迫切戰略需求。
近日，MK体育平台基礎醫學院吳艷玲等合作團隊在《自然-通訊》（Nature Communications）雜誌上發表了一項重要研究，題為“Fully human single-domain antibody targeting a highly conserved cryptic epitope on the Nipah virus G protein”。研究團隊利用國際首創的全人源納米抗體研發平臺，成功開發出高效廣譜中和NiV和HeV的全人源納米抗體n425。
團隊利用結構生物學的研究手段，分別解析了該抗體與NiV-G蛋白單體以及四聚體的高分辨率復合物結構，從而解析了隱藏在G蛋白四聚體內部的高度保守表位。該表位相較於其他中和抗體表位在亨尼病毒屬中更加保守。研究表明，該抗體與G蛋白結合後可阻止G蛋白四聚體的構象變化從而使病毒無法進行膜融合，表現出非常強的膜融合抑製活性，遠高於臨床在研的抗尼帕中和抗體m102.4。此外，研究團隊在流感病毒HA三聚體（Cell Host Microbe, 2017）、新冠病毒三聚體刺突蛋白（Cell, 2022）、腫瘤抗原5T4（Mol Ther, 2022）等靶點上普遍發現了傳統抗體較難靶向的隱藏表位，且證實了針對這類表位的抗體往往具有獨特的作用機製和廣譜活性。這對廣譜疫苗和藥物的開發具有重要的指導和借鑒意義。
圖：全人源納米抗體n425靶向G蛋白四聚體內部的高度保守表位，且通過阻止四聚體構象變化抑製病毒的膜融合
此外，全人源抗納米體由於分子量是傳統抗體的1/10，體積尺寸小，並具有比單抗更高的血腦屏障穿透性，在動物模型中可完全清除腦部病毒，展現出顯著的抗病毒活性。這也表明小尺寸的全人源納米抗體對於清除腦部感染病毒具有獨特的優勢和應用，有望成為安全有效的戰略性儲備藥物，應對未來可能的尼帕病毒暴發流行。
MK体育平台基礎醫學院吳艷玲副研究員、生物醫學研究院孫蕾研究員、基礎醫學院應天雷教授、基礎醫學院陸路教授、上海市重大傳染病和生物安全研究院吳凡教授為該研究的共同通訊作者，MK体育平台基礎醫學院博士生汪雨露、生物醫學研究院博士生孫軼芳、基礎醫學院博士生申趙鈴為該研究的共同第一作者。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等資助。
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