表觀遺傳修飾在腫瘤的發生與發展過程中扮演了至關重要的角色。組蛋白H3K36的甲基化修飾（H3K36me）是重要的表觀遺傳標記之一，其中H3K36me3的研究較為深入，主要在基因區富集🛍️，具有多種功能，包括調控轉錄起始、影響pre-mRNA剪切以及抑製異常轉錄等。在組蛋白家族中🎤，H3的變體H3.3盡管與常規H3僅存幾處氨基酸差異，但H3.3能夠經由特異性分子伴侶介導🫶🏿💿，整合到染色質的特定區域💬，從而發揮與H3不同的生物學功能👨🦳🍕。H3.3K36me3的特異性讀碼器ZMYND11近年來在癌症研究中引起了廣泛關註。例如，在乳腺癌中，ZMYND11通過在轉錄延伸階段調節RNA聚合酶II的活性，發揮了轉錄輔抑製因子的功能，這提示ZMYND11具有潛在的抑癌基因特性。然而♊️，迄今為止，對於ZMYND11的研究主要集中在其作為組蛋白H3.3K36me3修飾讀碼器的功能🪂，而它在轉錄調控以外的生物學功能仍知之甚少👨🏽🦳🦻🏻。進一步研究ZMYND11的多功能性，特別是在表觀遺傳調控之外的潛在作用，將有助於全面理解其在腫瘤中的生物學功能。
2024年9月28日，MK体育平台基礎醫學院衛功宏課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上發表了題為“Epigenetic reader ZMYND11 noncanonical function restricts HNRNPA1-mediated stress granule formation and oncogenic activity”的研究論文🌦。該研究首次揭示了ZMYND11作為非組蛋白HNRNPA1甲基讀碼器的非經典新功能，發現精氨酸甲基化介導的ZMYND11-HNRNPA1-PKM2軸限製腫瘤進展的機製，並提出了ZMYND11具有作為癌症治療靶點的潛在應用場景👨🏼🎤，特別是在腫瘤環境中，蛋白精氨酸甲基轉移酶PRMT5抑製劑被提出為一種可能的臨床治療手段👮♂️。
研究者首次揭示了ZMYND11作為非組蛋白甲基讀碼器的非經典功能👻，具體通過識別HNRNPA1的精氨酸甲基化修飾調控腫瘤代謝和進展。研究發現❤️，精氨酸甲基化酶PRMT5通過介導ZMYND11與HNRNPA1的相互作用，進而影響PKM2的可變剪接，抑製腫瘤細胞的有氧糖酵解（Warburg效應）。這一“ZMYND11-HNRNPA1-PKM2軸”的新機製為理解腫瘤代謝調控提供了重要依據，並表明ZMYND11具有作為癌症治療靶點的潛力🤛👨🏻🎓。此外🔧，PRMT5抑製劑通過阻斷該相互作用🪚，顯示出對ZMYND11低表達腫瘤的顯著治療效果🎪，提供了重要的臨床應用前景💾。
綜上所述👈🏽，本研究突破了人們對ZMYND11作為組蛋白H3.3K36me3修飾讀碼器的傳統認知🙅🏽♂️→，擴展了其功能至非組蛋白甲基化調控領域。這一發現顯著改變了我們對表觀遺傳讀碼器的理解，表明表觀遺傳修飾不僅限於組蛋白調控，還可能涉及廣泛的非組蛋白靶點和機製。總之，ZMYND11的發現為表觀遺傳調控領域開辟了新的研究方向，並為癌症治療策略的開發提供了重要的基礎。未來的工作將進一步揭示更多表觀遺傳讀碼器的非經典功能，推動這一領域的深入發展。
MK体育平台附屬腫瘤醫院腫瘤研究所研究助理👩🏻🏭💅🏻、基礎醫學院生物化學與分子生物學系博士生連丞和張春翌副教授為該論文的共同第一作者🦹♀️🕌。MK体育平台腫瘤研究所和基礎醫學院生物化學與分子生物學系衛功宏教授為該論文的通訊作者🍎。該工作得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃等項目支持🤘🏽，以及MK体育大數據高性能計算平臺的支持🏆。
原文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41392-024-01961-7
