日前，從MK体育平台附屬腫瘤醫院傳來消息，約占所有乳腺癌近七成的“腔面型”乳腺癌免疫治療研究獲得新突破。該院乳腺外科余科達教授團隊發布的一項研究首次證實🐓，酪胺飲食或可增敏“腔面型”乳腺癌對免疫治療的響應👨🏼⚖️。這一成果有望改變免疫調節治療對該類乳腺癌療效不佳的困境🫅🏼，為“腔面型”乳腺癌免疫治療帶來全新認知和治療路徑。《臨床研究雜誌》（J Clin Invest）於11月14日在線發表了這項最新研究🧝🏼♂️。
這種類型乳腺腺癌免疫治療有點“冷”
作為威脅女性健康的主要“殺手”，乳腺癌其實是一個“大家族”，有著多種分型。其中“激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性”（即“腔面型”）乳腺癌大約占所有乳腺癌的65-70%。這類乳腺癌治療主要以手術治療和內分泌治療為主，通常情況下預後較好。然而👩🏻🔬🍂，在臨床上，仍然有30-40%的“腔面型”乳腺癌患者面臨著內分泌治療耐藥、長期高復發轉移風險的挑戰，因此亟需開發新的治療方法提升這部分患者的療效🧑🏻⚕️。
“一旦發生內分泌治療耐藥或復發轉移，腔面型乳腺癌患者的生存情況將受到嚴重影響🤸♂️，5年生存率不足50%，遠低於通常情況下腔面型乳腺癌85-90%的5年生存率”，腫瘤醫院乳腺外科副主任、主任醫師余科達教授表示，“免疫治療是當前腫瘤學界關註的熱點，此前👖，免疫治療已經在三陰性乳腺癌中開展研究且證實了臨床價值👌🏿，但在腔面型乳腺癌研究中很少有免疫治療相關成果🕵🏻。”
據介紹，傳統觀點認為，“腔面型”乳腺癌是免疫狀態相對較“冷”的腫瘤，對免疫治療療法不敏感，因此很少有針對“腔面型”乳腺癌的免疫治療研究✣。但是，越來越多的證據顯示🩴，腔面型乳腺癌具有不同的免疫狀態異質性；不僅如此🎚🏇🏻，已經有兩項重要臨床研究證實免疫治療對具有一定免疫原性的“腔面型”乳腺癌的有效性。因此，深入挖掘驅動“腔面型”乳腺癌免疫異質性的關鍵分子事件，並探索相應的幹預策略，將幫助更多乳腺癌患者從免疫治療中獲益🤷🏻♂️。
發現“腔面型”乳腺癌免疫療效“遇冷”關鍵分子
根據既往研究成果👯♂️，余科達教授研究團隊基於中國乳腺癌基因組圖譜（CBCGA，351例）隊列🫐，並以既往多個大型腫瘤學研究項目作為驗證隊列開展研究🧛🏻。
項目深入剖析“腔面型”乳腺癌的免疫微環境特征。基於腫瘤的惡性程度和腫瘤細胞生長的活躍度，對其中惡性程度高、腫瘤細胞成長活躍度高的具有潛在“免疫原性”的乳腺癌💈，開展免疫亞型研究。結果發現，這類“腔面型”乳腺癌主要包含兩個免疫亞組：免疫“熱”型和免疫“冷”型。其中，免疫“熱”型的“腔面型”乳腺癌可以直接嘗試抗PD-1等免疫調節治療療法；但其中免疫“冷”型因為免疫細胞浸潤低、基質細胞浸潤高👨🏼🎨，目前無法對其進行有效的免疫治療🛤。
值得註意的是，研究團隊發現基因MAP3K1體系突變在“腔面型”乳腺癌的免疫“冷”亞群中富集🍋🟩🏖。該基因突變，是否與“腔面型”乳腺癌免疫治療效果“遇冷”有關🦹🏽？對此😄，余科達教授團隊又開展了進一步研究🧕🏼。
酪胺有望讓“腔面型”乳腺癌免疫治療“由冷轉熱”
在隨後的體外模型研究中👩🏼🎤⇨，余科達教授團隊證實了基因MAP3K1突變可降低“腔面型”乳腺癌的“CD8陽性T淋巴細胞”浸潤和激活。就具體機製而言，基因MAP3K1突變導致其編碼蛋白喪失了與TAP1/2 mRNAs競爭性結合DDX17（一種RNA結合蛋白）的能力🧔🏽♀️，從而促進了TAP1/2 mRNAs的不穩定性並加速其降解🤵🏻♀️，進而導致腫瘤細胞表面的MHC-I分子表達下調，造成抗原呈遞不足而免疫逃逸🎓。
余科達教授解釋說，通俗來講，腫瘤免疫治療通過激活人體自身免疫力來殺滅腫瘤細胞。正常細胞和腫瘤細胞表面有不同的“信號”🐈⬛，就是通常所說的“分子表達”。人體自身的免疫細胞會根據不同細胞表面的“信號”差異，識別出腫瘤細胞⛹️♂️，進而實施精準殺滅。MHC-I分子就是其中輔助發出“信號”的重要媒介。但是，基因MAP3K1突變導致了一系列連鎖反應👜，讓MHC-I分子“信號”減弱😹，人體免疫細胞無法通過該“信號”識別出腫瘤細胞，讓“危險分子”逃過了免疫細胞的攻擊，導致免疫治療失🚢，即“免疫逃逸”，🛜👨🏽。
能否找到方法，再度增強這個減弱的“信號”🧲，以便讓免疫細胞更好鎖定腫瘤細胞？針對此🦻，余科達教授團隊尋找到了可有效逆轉 MHC-I 分子表達下調的微生物代謝物酪胺，並通過體內外實驗證實了酪胺可以顯著提高MAP3K1突變腫瘤的免疫治療療效。臨床前數據顯示🌠，酪胺可讓免疫“冷”型的“腔面型”乳腺癌對傳統免疫治療的有效率提升1倍左右。
余科達教授表示，其實在生活中有很多富含酪胺的食物，如豆腐、奶酪等🏃♀️，通過補給這些食物可以有效補充人體內的酪氨酸。可能有助於重塑“腔面型”乳腺癌的免疫微環境狀態🧔♀️，並增加現有抗PD-1等免疫調節治療的敏感性🐻。當然👳🏼，其具體效果還有賴於後續更廣泛的臨床研究來證實👨🏽🎓。這項研究為“藥食同源”也提供了很好的佐證。
MK体育平台附屬腫瘤醫院蔡毓文博士、劉翠翠博士、劉燚銘博士，鄭州大學附屬第三醫院張彥武教授為該論文的第一作者，MK体育平台附屬腫瘤醫院余科達教授為通訊作者。
原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/183656
